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肾癌 指南解读 晚期/转移性肾癌的治疗

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晚期/转移性肾癌的治疗

肿瘤已突破Gerota筋膜，出现区域淋巴结转移或出现远处转移，即TNM分期为T4N0~1M0/T1~4N0~ 1M1期(临床分期为Ⅳ期)者，称之为晚期转移性肾细胞癌(下称转移性肾细胞癌)。

此期肾细胞癌以全身药物治疗为主，辅以原发灶或转移灶的姑息手术或放疗等局部治疗。转移性肾细胞癌的治疗需全面考虑原发灶及转移灶的情况、肿瘤危险度分层及患者的体能状况评分，选择恰当的综合治疗方案

1.转移性肾细胞癌的减瘤性肾切除术

减瘤性肾切除术(cytoreductive nephrectomy，CN)是指切除转移性肾细胞癌患者的原发灶。

一项前瞻性随机对照研究(CARMENA研究)已经证实，对于MSKCC中高危的转移性肾细胞癌患者，单独使用舒尼替尼治疗的中位生存时间为18.4个月，非劣效于减瘤性肾切除联合舒尼替尼治疗组(13.9个月)，因此对中高(尤其是高危)转移性肾细胞癌不建议接受减瘤性肾切除。但是需要注意的是，对该项研究进一步的解读表明，其在研究设计、患者选择、治疗方案实施等方面存在缺陷，因此上述研究结论需慎重对待。

结合CARMENA研究和几项回顾性研究结果，至少对于以下5种情况，CN联合靶向药物仍是可选择的治疗方案:

  • ①体能状态良好(ECOG<2);
  • ②无全身症状或症状轻微;
  • ③转移负荷低或手术能降低大部分总体肿瘤负荷;
  • ④MSKCC或IMDC中低危患者;
  • ⑤肾肿瘤引起严重局部症状。

按照减瘤性肾切除和靶向治疗的先后顺序，减瘤术可分为即刻减瘤(先减瘤术、后靶向治疗)和延迟减瘤(先靶向治疗、后减瘤术)。

一项转移性肾细胞癌接受即刻与延迟减瘤性肾切除的随机对照3期研究SURTIME )因入组数量不足被提前终止，但对已经入组的数据进行意向性治疗分析发现延迟减瘤较即刻减瘤可能获得更好的总生存期。这一结论也被CARMENA数据的后续分析支持，该分析发现舒尼替尼单药组有部分患者接受了延迟减瘤术，这组患者的总生存期(48.5个月)显著高于没有接受减瘤术的患者(15.7个月)，说明靶向治疗后延迟减瘤具有一定合理性。

2.肾细胞癌转移灶的局部治疗

根治性肾切除术是局限性原发性肾细胞癌的标准治疗方法，但是这些患者术后约有25%将会出现肿瘤的远处转移。此外，有30%的原发性肾细胞癌患者在就诊时已有局部进展或远处转移。肾细胞癌常见的转移部位分别为肺(45.2%)、骨(29.5%)、淋巴结(21.8%)、肝(20.3%)、肾上腺(8.9%)、脑(8.1%)等”6。晚期肾细胞癌转移者除了系统性全身治疗以外，转移灶的局部治疗也起着重要作用。

(1)转移灶手术切除原则:

对孤立性转移瘤，若患者的体能状态良好，可手术切除转移灶。转移灶完全切除后患者的中位OS或癌症特异性生存期(cancercorrelated survival,CCs)(中位OS或CSS: 40.75个月，区间范围:23~122个月)与不完全切除或不切除转移灶的患者相比(中位OS或CSS:14.8个月，区间范围:8.4~ 55.5个月)显著延长。

但也有部分研究显示肾细胞癌转移灶完全切除的患者未见生存获益，包括OS(切除和不切除:58个月vs 50个月)和CCS(切除和不切除:30个月 vs 12个月 )

(2)肾细胞癌肺转移灶处理原则:

肺是肾细胞癌最常见的转移部位，单发肺转移灶或转移灶位于一叶肺，手术切除可能有助于延长患者的生存期。

此外肺转移灶可行分次立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)，患者可能获得生存获益，局部肿瘤控制率可达98%，严重副反应发生概率在5%以内。

支气管动脉栓塞术可用于姑息性治疗肺转移灶，防治肺转移灶相关并发症(疼痛、咯血、血胸等事件)，提高患者的生存质量。

(3)肾细胞癌骨转移灶处理原则:

肾细胞癌骨转移部位多见于脊柱、骨盆和四肢近端骨骼，主要症状为病变部位进行性疼痛加重，容易发生病理性骨折，甚至压迫脊髓引起截瘫。

对可切除的原发病灶或已被切除原发病灶伴单一骨转移病变(不合并其他转移病灶)的患者，应进行积极的外科治疗。

承重骨骨转移伴有骨折风险的患者推荐首选手术治疗，可采用预防性内固定术等方法以避免骨事件的发生。已出现病理性骨折或脊髓的压迫症状符合下列3个条件者也推荐首选手术治疗:①预计患者存活期>3个月;②体能状态良好;③术后能改善患者的生活质量，有助于接受放、化疗和护理。肾细胞癌骨转移瘤对常规放疗不敏感，推荐影像引导下放射治疗(image-guidedradiotherapy，IGRT)和立体定向放射治疗(SBRT)或者手术联合IGRT和SBRT的治疗模式。单剂量影像引导下放射治疗(IGRT)具有优异的3年局部无进展生存率。SBRT治疗肾细胞癌椎体转移灶，1年局部肿瘤控制率82.1%，治疗后第6个月和第12个月疼痛缓解率明显提高 在手术切除前介入栓塞治疗血供丰富的骨或椎体转移灶，可以显著降低术中出血量。骨或椎体转移诱发明显疼痛的患者，介人栓塞姑息性手术可在一定程度上缓解患者的骨痛症状。

4)肾细胞癌脑转移灶处理原则:

对于肾细胞癌脑转移灶，放射治疗的效果优于手术治疗。对体能状态良好、单纯脑转移的患者(脑转移灶≤3个，脑转移瘤最大直径<3cm)首选立体定向放疗(y刀、X刀等)或脑外科手术联合放疗;对多发脑转移患者(脑转移灶>3个，脑转移瘤最大直径>3cm)，可考虑行全颅放疗(whole brain radiotherapy,WBRT )。

颅内转移灶分次立体放疗的患者1年、2年和3年生存率分别为90%、54%和41%;全颅放疗十手术切除颅内转移灶患者1年、2年和3年生存率分别为64%、27%和9%;单纯全颅放疗的患者1年、2年和3年生存率分别为25%、17%和8%。尽管人组病例少，但是分次立体放疗疗效明显优于全颅放疗“7。一项纳人11项研究的荟萃分析提示，SBRT对脑转移1年局控率达90.1%，颅外转移1年局控率为89.1%;脑转移1年OS 为49.7%，颅外转移1年OS 86.8%;3级以上毒性反应发生率为 0.7%~ 1.1%。

(5)肾细胞癌肝转移灶处理原则:

肾细胞癌肝转移患者预后较差，首先考虑靶向药物治疗。如全身治疗无效，可考虑联合肝脏转移灶的局部治疗，如手术切除、消融治疗、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、立体定向放射治疗，以及高强度聚焦超声治疗(HFU)等。肾细胞癌肝转移灶切除显著延长患者总生存期(肝转移灶切除vs 不切除:142个月 vs 27个月)，但需谨慎考虑手术并发症甚至死亡的风险。

3.转移性肾细胞癌的全身治疗

转移性肾细胞癌的全身治疗包括<span style=color:red>化疗</span>、靶向治疗和免疫治疗等。

化疗对转移性肾细胞癌的治疗效果有限，多与免疫药物联合进行试验性治疗。放疗主要用于骨、脑转移、局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移患者，可达到缓解疼痛、改善生存质量的目的，但应当在有效的全身治疗基础上进行。

分子靶向药物能显著提高转移性肾细胞癌患者的客观反应率，延长PFS和总生存期(OS)。2006年起NCCN、EAU等将分子靶向治疗药物(索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、培唑帕尼依维莫司、阿昔替尼等)作为转移性肾细胞癌的一二线治疗用药。而自2015年起，大量的临床研究证实了免疫检查点抑制剂的单药治疗或联合治疗可使转移性肾细胞癌患者明显的生存获益，并因此列人了国外各个指南的一、二线治疗用药。

对于初始治疗的晚期肾细胞癌患者，应该根据IMDC风险分层选择药物。对于中高危患者采用纳武利尤单抗(nivolumab)联合伊匹单抗(ipilimumab)、仑伐替尼联合帕博利珠单抗、阿昔替尼联合帕博利珠单抗或卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗。在无法获得上述药物或对免疫治疗不耐受时可选择舒尼替尼、培唑帕尼和卡博替尼。对于IMDC低危患者可首选舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼、仑伐替尼联合帕博利珠单抗、阿昔替尼联合帕博利珠单抗或卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗。在此基础上，晚期肾透明细胞癌的药物治疗应遵循序贯治疗策略。(1)转移性肾透明细胞癌的一线治疗用药

1)靶向治疗药物单药治疗

①索拉非尼:索拉非尼是一种多效激酶抑制剂具有拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶(如Raf，VEGFR-23，PDGFR，FLT-3，c-KIT和RET等)活性的作用。索拉非尼推荐用量400mg bid。3~4级毒副反应包括手足皮肤反应(16.1%)、高血压(12.9%)、腹泻(6.45%)、白细胞减少(3.2%)和高尿酸血症(9.7%)。

②舒尼替尼:舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制PDGFR-Q/B、VEGFR-1/2/3、KITFLT-3、CSF-1R和RET等，具有抗肿瘤和抗血管生成活性。推荐舒尼替尼用量50mg qd，4/2方案，即治疗4周停2周为1个周期。常见不良反应包括乏力、高血压、白细胞减少、血小板减少、口腔不良反应及腹泻等。

③培唑帕尼:培唑帕尼为酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制PDGFR-/B、VEGFR-1/2/3和c-KIT，具有抗肿瘤和抗血管生成活性。推荐培唑帕尼用量800mgqd。常见不良反应为腹泻、高血压、乏力等，少见但严重的不良反应包括肝脏毒性反应，如转氨酶升高等。

④卡博替尼:卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为 VEGF 受体、EMT和AXL.推荐剂量为60mg qd。常见不良反应为高血压、腹泻、乏力及血液学异常等。

⑤安罗替尼:安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，推荐剂量为12mg qd。一项比较安罗替尼anlotinib)和舒尼替尼用于晚期肾细胞癌一线治疗的Ⅱ期临床研究显示安罗替尼组和舒尼替尼组治疗效果相似。

2)免疫治疗药物联合治疗:

传统意义上的免疫治疗如干扰素α、白介素-2等面临的主要问题是反应率低，虽然新的治疗策略如大剂量应用或联合贝伐珠单抗可提高反应率，但随着靶向药物出现以及新型免疫检查点抑制剂(ICIs)的推出，已不再作为临床应用和研究的重点。

目前提及的免疫治疗一般指ICIs的联合应用，例如ICIs联合靶向药物或ICIs间的联合治疗。

①帕博利珠单抗(pembrolizumab)+阿昔替尼:帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。推荐用药剂量为帕博利珠单抗200mg每3周1次+阿昔替尼5mg bid。主要毒副反应有腹泻、高血压、乏力、甲状腺功能减低、食欲减退、皮疹等。

②纳武单抗(nivolumab)+伊匹单抗(ipilimum-ab ):纳武单抗为PD-1抗体，伊匹单抗则为CTLA-4抗体，可阻断CTLA-4及其受体CD80/CD86的结合。推荐剂量为纳武单抗3mgkg+伊匹单抗1mgkg，每3周1次，共4次，而后使用纳武单抗3mg/kg每2周1次。治疗的毒副反应主要有乏力、皮疹、腹泻、瘙痒、恶心、脂肪酶升高等。

③阿维鲁单抗(avelumab)+阿昔替尼:阿维鲁单抗是一种PD-L1抗体，联合阿昔替尼用于治疗转移性肾细胞癌的机制与帕博利珠单抗联合阿昔替尼相似。推荐使用剂量为avelumab10mg/kg每2周1次+阿昔替尼 5mg bid。主要毒副反应与帕博利珠单抗联合阿昔替尼相似。

④帕博利珠单抗十仑伐替尼:推荐用药剂量为帕博利珠单抗200mg每3周1次十仑伐替尼20mg qd。仑伐替尼是一个多靶点 TKI药物，已成为多种肿瘤治疗的标准方案。主要毒副反应为腹泻、高血压、甲状腺功能减低、食欲减退、乏力等。

⑤纳武单抗十卡博替尼:推荐剂量为纳武单抗240mg 每2周1次+卡博替尼40mg qd。在CheckMate9ER研究中2o81，纳武单抗联合卡博替尼与舒尼替尼对比，联合治疗组PFS明显优于单药组，两组分别为16.6个月和8.3个月(HR=0.51，P<0.0001)，并且OS也有明显获益(HR=0.60，P=0.0010)，联合治疗组的 ORR达到56%，优于舒尼替尼组的27%。

3)含肉瘤样变(SRCC)的晚期/转移性肾透明细胞癌的一线药物治疗:

多项晚期/转移性肾透明细胞癌临床试验亚组分析显示，在含有肉瘤样变特征的病例组中，相较于舒尼替尼和血管内皮生长因子靶向治疗，基于ICIs的联合治疗方案可使患者获益。

4)转移性非透明细胞癌(nccmRCc)的药物治疗:

一项Ⅲ期临床试验2031包含了124例nccmRCC,西罗莫斯(tesirolimus)与干扰素a相比，使此类患者OS获益(未显示数据)。一项单臂研究结果4显示，nccmRCC患者接受舒尼替尼获得11%(48/137)的 ORR。对于转移性乳头状肾细胞癌推荐以下药物。依维莫司(everolimus):RAPTOR二期临床试验1]探究了依维莫司对Ⅰ型和Ⅱ型乳头状肾细胞癌患者的一线治疗作用，Ⅰ型和Ⅱ型乳头状肾细胞癌PFS分别为7.9个月和5.1个月，OS分别为28.0个月和24.2 个月。

(2)透明细胞为主型转移性肾细胞癌一线治疗失败后续治疗

1)一线靶向治疗失败后续治疗

①阿昔替尼:

阿昔替尼是第二代抗血管生成靶向药物，是VEGFR-1、2和3的一种强效和选择性的酪氨酸激酶抑制剂。同第一代VEGFR抑制剂相比，其在低于纳摩尔水平抑制 VEGFR，因此本质上不抑制PDGFR、b-RAF、KIT和FLT-3。阿昔替尼的推荐起始剂量为5mg bid。常见不良反应有高血压、乏力、发声困难和甲状腺功能减退。

  • 阿昔替尼在转移性肾透明细胞癌二线治疗中的疗效已在2010年的AXIS研究中得到证实。

  • 对细胞因子，索拉非尼或舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的转移性肾透明细胞癌患者，可使用阿昔替尼。

②依维莫司:

是一种口服mTOR抑制剂，依维莫司推荐剂量为10mg qd。常见不良反应包括贫血、感染、疲劳、高血糖、高胆固醇血症、淋巴细胞减少和口腔炎等。少见但严重的不良反应包括间质性肺炎等。

全球的REACT研究证实:无论患者一线使用舒尼替尼或索拉非尼，无论患者一线治疗的客观反应率如何，二线使用依维莫司均有效，且二线治疗的客观反应率相似。 对索拉非尼和舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的转移性肾透明细胞癌患者，可酌情使用依维莫司。

③卡博替尼:一项亚期临床研究(METEOR)随机入组既往酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的转移性肾细胞癌患者22223，卡博替尼与依维莫司相比，PFS及OS均有显著延长(7.4个月vs3.8个月，HR=0.58P<0.001;21.4个月vs6.5个月,HR=0.66,P<0.001 ).在另外的一项研究中，也再次证实了卡博替尼相比依维莫司可提高PFS(HR=0.51，P<0.0001)和客观缓解率(17% vs 3%，P< 0.001 )。因此可作为转移性肾透明细胞癌二线治疗的首选方案之一。

④替沃扎尼:2021年3月，FDA批准了替沃扎尼:是一种新型的多靶点酪氨酸酶抑制剂，用于治疗接受两种及两种以上系统性治疗(至少包括一种VEGFR抑制剂)的晚期肾细胞癌患者。 对索拉非尼和舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的转移性肾透明细胞癌患者，可酌情使用替沃扎尼。

⑤纳武利尤单抗:是一种免疫检查点抑制剂被批准用于晚期肾细胞癌的治疗。推荐剂量为3mgkg，每2周1次。可作为转移性肾透明细胞癌二线治疗的首选方案之一。

⑥仑伐替尼十依维莫司:仑伐替尼是一个多靶点TKI药物，已成为多种晚期恶性肿瘤治疗的推荐药物，而依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，两者联合可提高抗肿瘤疗效。推荐剂量为仑伐替尼18mg+依维莫司5mg，每日1次。可作为转移性肾透明细胞癌二线治疗的首选方案之一。

⑦仑伐替尼十帕博利珠单抗:仑伐替尼十帕博利珠单抗用于晚期肾细胞癌常规治疗失败的Ⅱ期研究!27，共入组33例患者，其中58%的患者接受过含有免疫检查点抑制剂方案的药物治疗，结果显示ORR达到64%，中位PFS为11.3个月，疗效持续时间为9.1个月，显示该方案在晚期肾细胞癌二线治疗中有较好的疗效。

⑧阿昔替尼十帕博利珠单抗:尽管没有临床试验数据支持阿昔替尼联合帕博利珠单抗作为转移性肾透明细胞癌的二线治疗方案，但考虑此方案可作为转移性肾透明细胞癌的首选一线治疗方案，因此多数专家认为阿昔替尼联合帕博利珠单抗可作为舒尼替尼等一线靶向药物治疗晚期肾透明细胞癌失败后的一种推荐方案。一项回顾性研究显示阿昔替尼联合PD-1抑制剂在晚期肾细胞癌二线治疗中具有较好的疗效。

⑨伊匹单抗十纳武单抗:临床试验Checkmate016087研究共纳入53例转移性肾透明细胞癌患者其中22例患者既往接受过细胞因子或靶向药物治疗，结果提示纳武单抗3mg/kg+伊匹单抗1mg/kg治疗组以及纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg治疗组的ORR分别达42.1%和36.8%，2年总生存率分别为67.3%和69.6%，疗效良好，提示伊匹单抗十纳武单抗可作为晚期肾细胞癌二线治疗的方案。

⑩伏罗尼布十依维莫司:伏罗尼布是国产新一代多靶点激酶抑制剂。北京大学肿瘤医院的一项【期临床试验纳入了22例一线靶向治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者。结果显示，伏罗尼布不同治疗剂量(100mg，150mg，200mg)+依维莫司(5mg)可用于晚期肾透明细胞癌患者的二线治疗，ORR达32%:并提出伏罗尼布200mg作为进一步研究的推荐剂量

⑪一线药物的二线应用:索拉非尼、舒尼替尼培唑帕尼这三种药物，在国内转移性肾透明细胞癌的一线治疗中，均取得了良好的治疗效果。大量研究证实了它们在序贯治疗中作为二线治疗药物也具有抗肿瘤的良好效果。所以，这三种药物的互换也可作为转移性肾透明细胞癌的二线治疗方案。

2)一线双免疫治疗或免疫联合靶向治疗失败的后续治疗:

目前尚缺乏关于晚期肾细胞癌双免疫治疗或免疫联合靶向治疗方案治疗失败后的二线治疗相关随机对照研究，后续治疗的研究主要集中在靶向药物上。

目前尚难以决定一线免疫或免疫联合靶向治疗后的靶向药物选择。因此多数专家共识建议一线治疗已应用免疫检查点抑制剂的晚期肾透明细胞癌患者，二线治疗方案可使用未应用过的TKI类靶向药物，同时也建议更多的临床试验来明确一线治疗方案。