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前列腺癌治疗 指南解读 复发性前列腺癌

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治愈性治疗后前列腺癌复发的诊断与治疗

前列腺癌治愈性治疗包括RP和RT，其目的是彻底去除前列腺肿瘤组织。但由于恶性肿瘤的生物学特性及局灶残留、远处微转移等原因，前列腺癌治愈性治疗后同样存在复发的可能。治愈性治疗后复发包括生化复发、局部复发及远处转移，其治疗目的是延长患者生存期、改善生活质量并减少相关并发症。

(一)治愈性治疗后复发的定义及诊断

1.生化复发(BCR)的定义及诊断

前列腺癌根治性治疗后27%~53%的患者会发生生化复发，诊断生化复发应排除局部复发或全身转移。生化复发是前列腺癌发生局部复发和远处转移的前兆。

(1)RP后BCR的定义:

RP后PSA值一般可降至0.2ng/ml以下，如果连续两次随访PSA值回升至0.2ng/ml以上并有上升趋势，定义为RP后PSA复发(PSARecurrence)或BCR。若RP后PSA值未能降至0.2ng/ml以下，则称为PSA持续(PSAPersistence),其处理原则同PSA复发(BCR)。

(2)前列腺根治性放疗后生化复发的定义:

PSA值高于放疗后最低点2ng/ml时定义为放疗后生化复发，无论有无同时采用其他治疗手段，也无论放疗后PSA最低值是多少。

2.局部复发的定义及诊断

(1)RP后的局部复发:

判断RP后是否出现局部复发主要依赖于影像学检查。

  • mpMRI是目前检测评估前列腺癌局部复发的推荐方法，采用经直肠线圈的mpMRI检查PSA>0.5gml的患者时敏感性可达94%，特异性45%，且在PSA<1ngml时敏感性高于”C-胆碱PET/CTH，可作为判断局部复发的首选影像学检查。
  • 局部复发的常见部位是尿道膀胱吻合口、原精囊后方及局部淋巴结，但吻合口活检的阳性率较低，尤其当PSA<1ng/ml时，因此不推荐常规行吻合口活检。
  • 对于PSA<0.5ng/ml的患者PSMA PETICT是检测局部复发的较好选择，检出率为15%~ 58%，且30.2%患者因此调整了治疗方案,当影像学提示局部复发，对病灶进行穿刺活检以取得病理结果是可选的诊断手段之一。

(2)前列腺根治性放疗后的局部复发

1)定义:放疗后18个月以上前列腺穿刺活检发现有癌细胞，同时伴有PSA上升，而CT、MRI、骨扫描或其他影像学检查未发现转移证据，

2)诊断:局部复发须经穿刺活检确诊。TRUS对局部复发的检出率较低，mpMRI是评估局部复发情况的首选检查”9，有条件者可在系统性穿刺活检的基础上，经mpMRI图像引导行可疑复发灶的靶向穿刺。PET-CT、PET-MRI、PSMA PET/CT均是可选的影像学检查，这些检查在局部复发的诊断方面与mpMRI的优劣对比尚无定论。

3.远处转移

如考虑远处转移，PET-CT、PETMRI、PSMA PET/CT、骨ECT、mpMRI等均是可选的影像学检查。

(二)前列腺癌根治术后复发的治疗

前列腺癌治愈性治疗后的自然病程中，生化复发进展到局部复发之间并没有明确的时间界限，RP后盆腔的解剖及影像改变也增加了明确有无局部复发病灶的难度，因此在制定治疗方案时，不需严格区分生化复发与局部复发的状态(图3-5)。

img1.挽救性放疗(SRT)

RP后复发患者早期挽救性放疗有望治愈肿瘤。对PSA<0.5ng/ml的复发患者行SRT，可使60%以上的患者PSA值降至检测水平之下，使80%患者无生化进展期大于5年u，并能降低75%患者全身进展的风险。SRT在PSADT较短的患者中可获得更好的治疗效果中。 理想状态下，SRT应在PSA达到0.4ng/ml前开始而不需等待影像学检查发现局部复发病灶。SRT的最佳总剂量(Dose)、分割次数(Fraction)等尚无定论，但前列腺窝的总剂量至少应达到66Gy。一项系统综述表明，SRT前PSA值每升高0.1ng/ml，SRT后无进展生存率降低2.4%，而SRT总剂量每增加1Gy，SRT后无进展生存率提升2.6%。

大剂量放疗产生的并发症显著高于较小剂量放疗，64Gy剂量的泌尿生殖道2级放疗毒性及下消化道3级放疗毒性发生率分别约13%及0.6%，70Gy剂量则达到16.6%及2.3%”，若剂量提升至76Gy，则放疗毒性明显增加,因此放疗总剂量不宜过大，选择66~72Gy均可:对于放射技术的选择，三维适形放疗(3D-CRT)、调强放疗(IMRT)或其他放射技术均是可选的手段，最优的技术尚无定论。

SRT合并ADT可获得更好的生存期，改善无进展生存期，减少远处转移的发生率。

2.ADT

RP后复发的患者单纯行ADT治疗能否获益尚无定论，缺乏高质量的临床研究，因此不应作为常规单独治疗方案。SRT联合ADT可使部分患者获益。GETUG-AFU16研究显示66GySRT十促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)6个月与单纯66GySRT相比，5年无进展生存率(PFS)显著提高(80%vs 62%)，对于具有高侵袭性特征的肿瘤pT3b/4日ISUP分级>4、或者pT3b4且行挽救性放疗时PSA>0.4ng/mL，SRT+ADT可改善患者预后9SRT+ADT中ADT的最优方案及时程尚无定论。

3.挽救性淋巴结清扫术

有报道生化复发患者接受挽救性淋巴结清扫，十年肿瘤特异性生存率可达70%，但无高质量的临床研究支持其成为常规挽救性治疗手段。影像学检查往往低估淋巴结受累范围因此虽然目前挽救性淋巴结清扫术的清扫范围尚无定论，但不应仅清扫影像学阳性的区域，可参照RP的常规清扫范围进行挽救性淋巴结清扫。

4.观察等待

有研究显示，局部复发的患者发生远处转移的中位时间约8年，远处复发至死亡的中位时间约5年，因此对于预期寿命较短、PSADT>12个月、根治术至生化复发时间>3年、分期<pT3a、ISUP<3的低危患者，观察等待是可选的方案之一。

5.远处转移的治疗

请参阅转移性前列腺癌的治疗与随访。

(三)前列腺癌根治性放射治疗后复发的治疗

根治性放疗后复发的患者通过恰当的诊断评估后，针对不同的患者可选择挽救性治疗、ADT或WW(图3-6)。

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1.生化复发的治疗

生化复发进行治疗之前应明确有无局部复发或远处转移。生化复发的治疗时机及方案目前尚无明确定论。

2.局部复发的治疗

(1)挽救性RP:

挽救性根治性前列腺切除术SRP)适用于无严重合并疾病、预期寿命>10年复发时临床分期≤T2、穿刺活检ISUP<3、术前PSA<10ng/m1、无淋巴结转移的患者。

10年总体存活和肿瘤特异性存活分别为54%~ 89%和 70%~ 83%,与局部进展期前列腺癌相比，局限性、外科切缘阴性、无精囊侵犯和无淋巴结转移患者取得较好的无疾病存活(40%~60%vs70%~80%)。

SRP的疗效与外科切缘阳性率密切相关, 根治性放疗后局部复发行SRP时的外科切缘阴性预测因素包括:SRP前活检Gleason评分<7分<50%穿刺针阳性、PSADT>12个月、有低剂量近距离放疗史。目前主张同时行扩大盆腔淋巴结清扫，尽管与预后的关系尚无法确定，但至少可以获得更准确的分期。

由于放疗引起的组织纤维化、粘连及外科解剖层面的不清晰，使SRP难度较大，与常规根治性手术相比，吻合口狭窄(47%vs5.8%)、尿潴留(25.3% vs3.5%)、尿瘘(4.1%vs0.06%)、感染(3.2% vs 0.7%)及直肠损伤(9.2%vs0.6%)等概率均较高，SRP的尿失禁发生率可达21%~90%，几乎所有患者均出现勃起功能障碍。随着技术的进步，SRP的并发症近年有所下降，但仍面临较大的挑战。因此，SRP应在有经验的中心开展，

2)挽救性淋巴结切除术及淋巴结区域放疗:

根治性放疗后出现局部淋巴结复发，可选择挽救性淋巴结切除术或淋巴结区域放疗。挽救性淋巴结切除术一般与SRP同步进行。淋巴结切除术后加用淋巴结区域放疗可改善无生化复发率及生存率，但进行手术或放疗的时机仍无定论。

(3)挽救性近距离放疗(salvage brachytherapy)

目前挽救性近距离放疗能否获益的证据不多，在有经验的中心或相关临床试验中可作为根治性放疗后复发的挽救治疗措施。欧洲的数据显示，5年无生化复发率为51%~69%，10年无生化复发率为54%7，并发症发生率各中心报道不一，与SRP相仿或略高

(4)挽救性冷冻消融治疗(SCAP):

挽救性冷冻消融治疗适用于无严重合并疾病、预期寿命>10年、复发时临床分期≤T、穿刺活检ISUP<3、消融前PSA<10ng/m1、消融前PSADT>16个月的患者对放疗后的局部复发，SCAP可获得46%~55%的5年无生化复发率，5年总生存率略低于SRP(85%vs.95%)，尿瘘的发生率3%~5%，尿失禁发生率4%~25%，下尿路梗阻发生率约4%,近年的新技术如复发灶局部SCAP等可降低尿失禁勃起功能障碍等发生率，SCAP的疗效、并发症等数据缺乏高质量的临床研究，须进一步研究确证。SCAP在特定患者群体中可作为挽救性治疗选择方案之一。

(5)挽救性高能超声聚焦(HIFU)治疗:

挽救性HIFU的5年无生化复发率49%~60%，尿失禁发生率19%，尿瘘发生率0.6%，尿潴留发生率15%B。未观察到直肠并发症。挽救性HIFU仍缺乏高质量的临床研究证据，在临床试验中可作为挽救性治疗的选择之一。

6)雄激素剥夺治疗:

目前ADT对放疗后生化复发患者的生存期、生存质量、远处转移发生率等的作用尚无定论，缺乏高质量的临床研究，因此不作为根治性放疗后局部复发的常规治疗手段。TOAD研究显示，早期(生化复发后8周内)开始ADT比晚期(生化复发2年后)开始治疗5年生存率更高，但ADT相关并发症也更多。此外，治疗开始时机、持续或间歇ADT的疗效对比等亦无确定性结论。

(7)观察等待:

有研究显示，局部复发的患者发生远处转移的中位时间约8年，远处复发至死亡的中位时间约5年，因此在预期寿命较短或不愿接受挽救性治疗的患者中，WW是可行的选择之一 3.远处转移的治疗

请参转移性前列腺癌的治疗与随访相关内容。