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前列腺癌 指南解读 TNM分期

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前列腺癌的临床诊断、分期及风险评估

前列腺癌的临床诊断

前列腺癌在疾病初期与良性前列腺增生症状类似或无特殊临床表现，可通过直肠指检(DRE)或前列腺特异性抗原(PSA)筛查异常时发现。前列腺癌的确诊仍依赖于穿刺活检组织进行组织病理学检查。

1.临床症状及体格检查

(1)临床症状: 早期前列腺癌通常没有典型症状, 当肿瘤阻塞尿道或侵犯膀胱颈时会产生下尿路症状，严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁等。骨转移时可引起骨痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫等症状。 (2)直肠指检:大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，肿瘤体积 $>0.2mL$ 时可通过直肠指诊发现。约18%的前列腺癌因单纯DRE异常而被检出。DRE异常是穿刺活检的指征之一，并与更高的$ISUP$分级分组相关。考虑到DRE可能影响PSA值，应在抽血检查PSA后进行DRE。DRE的敏感性及特异性均不足60%，因此DRE正常并不能排除前列腺癌风险。

2.前列腺肿瘤标志物

(1)PSA及其衍生指标:

PSA是一种含有237个氨基酸的蛋白酶，由前列腺上皮细胞及尿道周围组织分泌，以游离和结合两种形式存在。

PSA作为前列腺器官特异性而非前列腺癌特异性生物标志物，在前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺炎以及其他非恶性疾病时都可升高。相比较于DRE和经直肠前列腺超声(TRUS)，PSA是更好的前列腺癌预测因子，但我国男性PSA水平与前列腺癌风险的相关性显著低于西方国家。

1)前列腺癌筛查:

前列腺癌筛查是以无临床症状的男性为对象、以PSA检测为主要手段的系统性检查，主要目的是降低筛查人群的前列腺癌病死率且不影响筛查人群的生活质量”。前列腺癌筛查的意义在于提高前列腺癌的检出率，发现早期前列腺癌，尤其是具有临床意义的前列腺癌。 目前我国前列腺癌的发病率和死亡率及其构成与欧美国家还存在着显著差异，美国每年新发病例中约有81%为临床局限性前列腺癌，而我国只有33%其余均为局部进展期或者转移患者，预后远远差于欧美发达国家。因此在我国对高危人群进行PSA筛查是早期诊断和治疗具有临床意义前列腺癌的重要手段。

前列腺癌筛查的目标人群:对身体状况良好，且预期寿命10年以上的男性开展基于PSA的前列腺癌筛查，应每2年检测一次，根据患者的年龄和身体状况决定PSA检测的终止时间。 对前列腺癌高危人群要重视筛查“。高危人群包括:

  • 年龄>50岁的男性;
  • 年龄>45岁且有前列腺癌家族史的男性;
  • 年龄>40岁且基线PSA>1ng/mL的男性患者:

目前研究认为筛查能够增加前列腺癌的检出率，筛查可检出更多局限性前列腺癌切;根据欧洲前列腺癌筛查研究结果，国内有关前列腺癌筛查的研究较少，尚无针对社区人群开展的基于血清PSA检测的大规模前列腺癌筛查报道。一些单中心的研究发现血清PSA筛查(PSA>4ng/ml定义为异常阈值)具有非常高的阳性预测值“,因此从理论上讲，在我国通过PSA筛查可以有效筛选出大量前列腺癌高危人群，并进一步实现前列腺癌的早期诊断与治疗，以提高前列腺癌患者的治疗效果、改善预后。

血清PSA水平受很多临床因素影响，应在

  • 射精24小时后
  • 膀胱镜检查、导尿等操作后48小时
  • 前列腺的直肠指诊后1周
  • 前列腺穿刺后1个月
  • 进行PSA检测时应无急性前列腺炎、尿潴留等疾病。

2)PSA结果的判定:

作为一个连续性参数，PSA数值越高，罹患前列腺癌的风险越大。虽然一般将血清总PSA(tPSA)<4.0ng/ml视为正常，但正常tPSA并不能排除前列腺癌风险。对初次PSA异常者建议复查。当PSA介于4~10ng/ml时，中国人群发生前列腺癌的可能性约25%，而国外数据为40%。血清PSA受年龄和前列腺大小等因素的影响，有研究显示年龄特异性tPSA值分别为:40~49岁为0~2.15ng/ml50~59岁为0~3.20ng/ml，60~69岁为0~4.10ng/ml,70~79岁为0~5.37ng/ml。血清PSA 4~10ng/m是前列腺癌判定的灰区，推荐参考以下PSA相关衍生指标:

  • ①fPSA及其与tPSA比值:

    通常认为，当血清tPSA为4~ 10ng/ml时，fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关，游离PSA与总PSA比值的参考界值为0.16。国内统计数据显示，应用游离PSA比值可一定程度提高前列腺癌检出率，但其敏感性、特异性及适用人群范围与国外报道存在一定差异。

  • ②前列腺特异性抗原密度(PSAD):

    PSAD即血清tPSA值与前列腺体积的比值，正常值≤0.15。比值越高越有可能为具有临床意义的前列腺癌，有助于决定是否进行活检或随访16。

  • ③前列腺特异性抗原速率(PSAV):

    在2年内至少检测3次PSA, PSAV = [(PSA2-PSA1)(PSA3PSA2)]/2，其正常值为<0.75ng/m1年。如果PSAV>0.75ng/m1年，应怀疑前列腺癌的可能。

(2)其他血清标志物:

其他血清标志物主要包括前列腺健康指数(prostate healthindex，PHI)和4种激肽释放酶分数检测[four kallikrein(4K)scoretest]等，前者是基于最具前列腺癌特异性的分子标志物PSA异构体[-2]proPSA(p2PSA)、由公式(p2PSA/fPSAXVPSA)计算，后者通过联合测定tPSA，%fPSA(ftPSA)，完整PSA，和激肽释放酶样多肽酶(hK2)并考虑患者的年龄、DRE和既往穿刺结果而得出，其目的在于减少不必要的前列腺穿刺活检。二者均获得美国FDA批准，检测效能均优于单用IPSA比值，能够提高PSA在2~10ng/m1区间时有临床意义的前列腺癌检出率.

(3)尿液检测标志物:

尿液沉渣中的一种长链的编码RNA PCA3已被美国FDA批准作为诊断前列腺癌的标记物。在PSA升高的患者中，使用PCA3作为诊断标记物比使用tPSA、IPSA比值等更能提高前列腺癌的诊断准确率。 欧美前列腺癌人群中较为广泛存在的融合基因TMPRSS2-ERG同样可提高前列腺癌的诊断准确率。研究表明由TMPRSS2:ERG-PSA-PCA3构建的诊断回归模型诊断准确率优于PSA-PCA3诊断模型。selectMDx检测借助反转录PCR方法测定尿液中DLX1和HOXC6 mRNA 表达水平，为患者提供前列腺癌风险评估。值得注意的是，部分新型的前列腺癌诊断标志物在国内尚未广泛使用，其对于国人前列腺癌诊断价值如何尚待观察。

3.影像评估

(1)经直肠前列腺超声:

前列腺癌典型的TRUS表现为位于外周带的低回声结节，超声可以初步判断肿瘤的体积大小，但对前列腺癌诊断特异性较低。经直肠超声造影技术可较好的显示前列腺组织中的微血管系统，提高前列腺癌诊断的敏感性及特异性

(2)磁共振成像(MRI):

MRI检查可以显示前列腺包膜的完整性、肿瘤是否侵犯前列腺周围组织及器官，也可以显示盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移病灶，在临床分期上有较重要的作用。核磁共振波谱学检查是利用前列腺癌组织中枸橼酸盐、胆碱和肌酐的代谢与前列腺增生和正常组织中的差异而呈现出不同的波谱线，在前列腺癌诊断中具有一定价值。 多参数磁共振成像(mpMRI)相比其他影像学检查，在前列腺癌的诊断中具有更高的诊断效能。基于3.0T多参数核磁共振的前列腺影像报告和数据评分系统(Prostate Imaging Reporting and Data System,PI-RADS)，适用于前列腺癌的定位、诊断和危险分组。

PI-RADS 2019v2.1中根据前列腺T2加权显像(T2WI)、弥散加权成像(DWI)及动态对比增强(DCE)的mpMRI综合表现，对出现有临床意义前列腺癌的可能性给出了评分方法，具体见表3-4,

  • PI-RADS4~5分应考虑进行靶向和系统性活检

  • PIRADS1~2分不建议进行临床干预，但必须考虑实验室检查、临床病史、局部情况等其他因素;

  • PIRADS3分是否进行前列腺穿刺取决于mpMRI之外的因素。

目前的主要问题是阅片者之间重复性较低，需要专业的放射科医师培训。

表3-4 PI-RADS评分与前列腺癌相关性

评分前列腺癌可能性穿刺阳性率
1非常低（极不可能出现）—
2低（不太可能出现）—
3中等（可疑存在）20%
4高（可能存在）50%
5非常高（极有可能出现）80%

(3)全身核素骨显像检查(ECT):

前列腺癌最常见的远处转移部位是骨骼，锝($^{99m}TC)MDP$放射性核素骨显像是评价前列腺癌骨转移最常用的方法，可比常规X线提前3~6个月发现骨转移灶，敏感性较高但特异性较差 $^{99}TC-MDP$单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的灵敏性及特异性均提高，其矢状位、横断位及冠状位显像，有助于确定病灶的具体位置，有效避免组织结构重叠的干扰。TC-MDP-SPECT/CT是将SPECT与CT融合在一起的成像系统，能显示早期计算机断层扫描(CT)上检查无异常的病灶，能有效地区分多种骨质改变。一旦前列腺癌诊断明确，建议进行全身核素骨显像检查，尤其对高危前列腺癌患者。

(4)正电子发射计算机断层扫描(PET):

不推荐使用常规肿瘤的PET显像剂”F-脱氧葡萄糖(F-fudeoxyglucose,IF-FDG)作为前列腺癌的PET检查。”F-胆碱、”C-胆碱可用于探测前列腺癌细胞的增殖状态，在PSA水平较低时，对一部分复发病灶也有一定检测能力，但在原发前列腺癌的检测和定位中具有局限性.

近年来，用“Ga和”F标记PET显像剂靶向PSMA逐渐受到重视。前列腺特异膜抗原(PSMA)是一种由前列腺上皮细胞分泌的糖蛋白，几乎在所有前列腺癌类型中呈高表达，且随肿瘤分期和分级的升高而增加，而在正常人体细胞中几乎无PSMA表达。PSMAPET-CT能够显著提高转移病灶的诊断准确率，使其优于传统的影像学检查如MRI、CT骨ECT等。PET-MRI是近几年新兴的分子影像学检查，将MRI高软组织分辨率、多参数、多序列成像的优势与PET高灵敏性的优势结合，可以更好地显示腺体及前列腺外受累情况，提高转移灶的检出率，尤其当患者的活检结果为阴性时，PSMAPET-MRI能更好地发挥排疑作用。

(5)CT:

CT对早期前列腺癌诊断的敏感性低于MRI，前列腺癌患者进行CT检查的目的主要是协助临床医师进行肿瘤的临床分期，了解前列腺邻近组织和器官有无肿瘤侵犯及盆腔内有无肿大淋巴结，

前列腺穿刺活检

前列腺穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查由于前列腺穿刺可导致出血可能影响影像学评价临床分期，因此前列腺穿刺活检应在MRI检查之后进行

1.适应证及禁忌证

(1)前列腺穿刺适应证:

  • ①直肠指检发现前列腺可疑结节，任何PSA值;
  • ②TRUS或MRI发现可疑病灶，任何PSA值;
  • ③PSA>10ng/ml，任何ftPSA和PSAD值;
  • ④PSA4~10ng/ml，异常ftPSA值和/或PSAD值。 注:PSA4~10ng/ml，如ftPSA、PSAD值、影像学正常，应严密随访。

(2)重复穿刺:

第一次前列腺穿刺结果为阴性，但DRE、复查PSA或其他衍生物水平提示可疑前列腺癌时，可考虑再次行前列腺穿刺。重复穿刺指征为:

  • ①第一次穿刺病理发现不典型小腺泡增生(ASAP)或高级别上皮内瘤变(HGPIN)，尤其是多针穿刺结果如上时;
  • ②复查PSA>10ng/ml;
  • ③复查PSA4~10ng/ml，ftPSA或PSAD值异常或直肠指检或影像学异常;
  • ④复查PSA4~10ng/ml，复查ft PSA、PSAD、直肠指检、影像学均正常，则严密随访，每3个月复查PSA。如PSA连续2次>10ng/ml或PSAV>0.75/m1年，应重复穿刺。 重复穿刺的时机:2次穿刺间隔时间尚不确定推荐3个月或更长时间。

重复穿刺前除常规检查外，建议mpMRI检查，并进行基于mpMRI的靶向穿刺，能够提高穿刺阳性率，尤其是具有临床意义前列腺癌的检出率。

(3)前列腺穿刺活检禁忌证:

  • ①处于急性感染期、发热期;
  • ②有高血压危象;
  • ③处于心脏功能不全失代偿期;
  • ④有严重出血倾向的疾病;
  • ⑤高血压、糖尿病等合并症控制不良;
  • ⑥合并严重的内、外痔，肛周或直肠病变者不宜经直肠途径穿刺

2.前列腺穿刺入路及比较

(1)超声引导下经直肠穿刺活检(TRBx)。

优点:操作简单、手术时间短、临床应用广、可无需局部麻醉。

缺点:感染并发症发生率高，对于前列腺前、尖部肿瘤检出率低，需要预防性口服抗生素并进行肠道准备9

(2)超声引导下经会阴穿刺活检(TPBx)。

优点:能够有效获得前列腺各区域组织，提高前列腺前、尖部肿瘤检出率，并发症发生率低。

缺点:疼痛感增加、技术要求高、学习曲线长、需要局部麻醉 TPBx和TRBx前列腺癌检出率和并发症的发生率相当。对于已知严重痔、抗生素耐药或其他可能增加直肠出血或感染风险的患者，TPBx可能是一种更安全的选择。

3.系统穿刺及靶向穿刺

(1)系统穿刺:

超声引导下前列腺系统穿刺是标准的穿刺方法，一般建议穿刺10~12针或以上，因为穿刺针数为6针时检出率较低，穿刺针数为10~12针时，可提高检出率且不增加并发症的发生率，而当穿刺针数大于20针(饱和穿刺)时，可进一步提高前列腺癌检出率，但出血、感染、尿潴留等并发症的风险会相应增加。

根据患者PSA值、DREMRI或TRUS结果，在常规的10~12针系统穿刺基础上对可疑病灶进行靶向穿刺可进一步提高检出率，

(2)靶向穿刺:

近年来基于mpMRI的前列腺靶向穿刺在国内开展日趋广泛。mpMRI能够更可靠地定位可疑区，既能减少穿刺针数，又能有效地提高穿刺的准确性，也提高了Gleasonscore>7(包括4+3、3+4)的PCa检出率，减轻患者痛苦并减少术后并发症。mpMRI靶向穿刺对ISUP2级以上前列腺癌的敏感性和特异性分别为91%和37% 靶向穿刺的方式有: 1)多参数磁共振直接引导下前列腺靶向穿刺(mpMRI guided in-bore biopsy):直接在mpMRI引导下获取组织样本，能够实时准确定位并检出微小病灶;可经直肠直接引导和经会阴直接引导进行穿刺，漏诊率低(6% ~ 10% )。

2)多参数磁共振与经直肠超声影像(软件)融合靶向穿刺(mpMRI and transrectal ultrasound fusiontargeted prostate biopsy):通过影像融合技术，在超声实时引导下，对mpMRI定位的可疑病灶实施穿刺活检。适用于PSA值持续性升高、既往穿刺阴性但仍怀疑存在前列腺癌，且MRI检查发现可疑病灶，尤其是位于系统穿刺“盲区”的可疑前列腺癌患者;系统穿刺漏诊率高，需要靶向针对移行带可疑病灶;低风险 PCa主动监测期的重复穿刺31 3)认知融合靶向穿刺(cognitive fusion-targetedprostate biopsy):不通过软件进行影像融合，仅通过操作者目视估测，判断mpMRI中所确定的目标病灶位置，并将此位置转换为经直肠超声引导活检时的穿刺进针策略来实施前列腺靶向穿刺。

由于条件限制，目前大部分医院尚不能开展MRI引导下穿刺和软件融合穿刺，因而不需要特殊设备或软件的认知融合穿刺也是国内可选择的靶向穿刺方法。由于靶向穿刺依赖于MRI检查对可疑病灶的检出，而多参数磁共振成像对具有临床意义的前列腺癌假阳性率可达5%~15%，漏诊风险可达10%~20%，因此目前多认为靶向穿刺还不能完全取代系统穿刺，建议在靶向穿刺基础上联合系统穿刺。

初次活检的患者和既往活检结果呈阴性的患者，对于两种穿刺方法的选择有着不同的建议。当穿刺活检前mpMRI阳性，初次活检的患者推荐靶向穿刺联合系统穿刺，而既往活检阴性的患者可考虑仅进行靶向穿刺。

4.前列腺穿刺并发症及其处理

前列腺穿刺是一种有创的检查方法，感染是经直肠途径穿刺最严重的并发症，其发生率为1%~ 17.5%，可表现为发热和脓毒血症，甚至可能导致死亡。其他常见并发症包括直肠出血、血尿、血精及迷走神经反射等。 前列腺穿刺并发症预防处理:经直肠穿刺活检前常规应用抗生素预防感染，喹诺酮类药物是首选，经会阴穿刺前可不需要预防性应用抗生素。穿刺前后可考虑应用a受体阻滞剂预防急性尿潴留的发生。

(二)临床分期及危险分组

1.临床分期

前列腺癌分期、病理分级和预后分期可以指导选择治疗方法和评价预后。有别于根治术后的病理分期，临床分期往往只能通过DRE、穿刺活检阳性部位、MRI、骨扫描CT、PSMA PET等检查进行判断。

TNM分期

病理分级

2.风险分组

推荐通过确诊时的基线指标，对无远处转移患者进行预后风险分组(风险意指行治愈性治疗后的复发风险，国际上常用的风险分组标准如下。 (1)低危:PSA<10 ng/ml，Gleason 评分<7/分级分组1级，T1~2a(同时满足上述3个条件)。(2)中危:PSA10~20ng/ml，或Gleason 评分=7/分级分组2/3级，或T2b。3)高危:PSA>20ng/ml，或Gleason评分>7/分级分组4/5级，或以上。

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