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前列腺癌 指南解读

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流行病学及危险因素

流行病学

前列腺癌(PCa)是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，在世界范围内，其发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第2位，仅次于肺癌。

前列腺癌的发病率具有显著的地域和种族差异

  • 美国、北欧和西欧、澳大利亚和新西兰等国家是高发地区，发病率最高可达86.4/10万，
  • 亚洲和北非等地区相对低发，发病率最低为5/10万中。
  • 前列腺癌的发病率居男性恶性肿瘤的首位，死亡率占男性恶性肿瘤的第2位。据美国癌症协会($ACS$)统计:2019年美国新发前列腺癌患者预计达174650人，占男性所有恶性肿瘤的20%;新增死亡例数将达31620人，仅次于肺癌。

亚洲前列腺癌的发病率和死亡率远低于欧美国家，但近年来呈现明显上升趋势，其增长比欧美发达国家更为迅速。

以东亚地区为例，2008年前列腺癌发病率和死亡率分别为8.2/10万和2.5/10万，2012年为10.5/10万和3.1/10万，而2018年已上升到13.9/10万和4.7/10万03。同样，中国是前列腺癌发病率及死亡率较低的国家之一，2015年全国发病率为10.23/10万，死亡率为4.36/10万;但近年来其发病率呈现持续快速增长趋势。

小结：发病率上，欧美等国是亚洲10倍左右，中国略高于亚洲，中国及亚洲近年来呈现明显上升趋势。

前列腺癌发病率与年龄密切相关。即随着年龄的增长，50岁以上其发病率呈指数增加，70岁以上前列腺癌发病率已超过膀胱肿瘤位居男性泌尿生殖系肿瘤第1位。

我国新诊断前列腺癌患者中位年龄为72岁，高峰年龄为75~79岁，而小于60岁前列腺癌相对风险较低。

我国前列腺癌的发病呈现显著的地域差别，港、台地区为前列腺癌最高发区域，长三角和珠三角地区其次，而广大的农村地区前列腺癌发病率较低，具有明显的城乡差异性，大城市发病率较高。

危险因素

引起前列腺癌的危险因素尚不明确，目前已经被确认的内源性因素除了种族和年龄外，还包括遗传因素的家族史。

  • 遗传性前列腺癌定义为3个或3个以上直系亲属患病或至少2个为早期发病(55岁以前)。
  • 在外源危险因素中，雄激素暴露程度与前列腺癌的发生密切相关。长时期缺乏雄激素可能与前列腺癌的发生相关，睾丸不发育或幼年阉割者不发生前列腺癌。
  • 雌激素对前列腺癌的发生也具有重要意义，在日常饮食富含植物雌激素的人群中前列腺癌发病率低，雌激素可能是通过抑制前列腺上皮的生长来防止前列腺癌的发生，但当雌激素与雄激素联合引发炎症或产生致突变代谢产物，反而可能增加前列腺癌的发病风险。
  • 炎症可能是前列腺癌的诱因之一，有研究表明前列腺炎与前列腺癌的发生、发展可能存在一定的关系。
  • 肥胖等代谢因素也可能影响前列腺癌，具体机制尚未明确。男性肥胖者前列腺癌的患病风险增加。
  • 前列腺癌的其他危险因素还包括饮食习惯，例如高动物脂肪饮食可增加前列腺癌发病风险，维生素E、硒、木脂素、异黄酮的摄入不足也是前列腺癌的危险因素。一项关于饮食与前列腺癌关系的病例对照研究发现，总脂肪摄入量和饱和脂肪摄入量增加与前列腺癌进展密切相关。

小结：除了遗传因素外，外源性危险因素几乎都直接或间接与性激素相关。

病因学

前列腺癌的病因学尚未完全阐明。

  • 一方面，遗传易感性可能源于遗传学突变。

    遗传家系分析发现在多个前列腺癌相关染色体区域中，同源框基因$HOXB13$发生“$G84E$”胚系突变是前列腺癌易感基因，其在家族性早发前列腺癌中发生率3.1%，而对照人群仅为0.6%(OR=5.1)。

  • 另一方面，$DNA$损伤修复相关基因$BRCAI/2、CHEK2、PALB2、BRIPI、NBSI$等胚系突变也与前列腺癌发生风险相关。

    例如，$BRCAI$和$BRCA2$基因突变可增加约3.8和8.6倍前列腺癌患病风险中7，且与肿瘤侵犯、淋巴结转移、远处转移及生存期显著相关。对我国前列腺癌发病相关性的研究发现，DNA损伤修复相关基因$TEX15$的$Q1631H$突变与汉族人群前列腺癌发病风险相关.

  • 此外，前列腺癌发病风险与单核苷酸多态性($SNP$)有关。

    通过前列腺癌全基因组关联分析($GWAS)$​，已发现77个$SNP$​与前列腺癌相关“最早鉴定的$SNP$​位点位于染色体$8q24$​，在癌基因$c-MYC$​附近的非编码区域，染色质构象分析表明该突变能影响$c-MYC$​的表达。Zheng等研究证明在之前发现的$SNP$​中，有任意5个或5个以上$SNP$​的男性与不含任何SNP的男性相比，其患前列腺癌的风险比为9.46。

    近年来，在不同人群的GWAS研究中已发现的前列腺癌相关SNP近50%与国人前列腺癌发病或进展风险相关，而针对中国人群前列腺癌患者进行的全基因组关联研究发现，$9q31.2(rs817826)$和$19q13.4(rs103294)$两个SNP与中国人前列腺癌患病密切相关，这与欧美人群前列腺癌遗传易感性明显不同，这两个SNP有望在未来应用于中国人前列腺癌风险预测。Li等发现中国人群和高加索人群前列腺癌不同的遗传突变特征，即$FOXA1$突变和$ZNF292$缺失与致病相关。此外，Wu等也证实胚系拷贝数变异(CNVs)也与中国人群前列腺癌发病风险有关。

总结：世界范围内PCa的发病率仅次于肺癌，亚洲的发病率约为欧美的十分之一，但强调近年来发病率呈现显著上升趋势，我国的发病率也呈现经济发达地区和城市相较于欠发达地区和农村高的特点。目前前列腺癌病因尚不明确，危险因素主要与遗传和性激素相关。