肌层浸润性膀胱癌的化疗和放疗

化疗

1.新辅助化疗

肌层浸润性膀胱癌患者行膀胱根治性切除术后仍有近50%的患者进展为转移性膀胱癌。显然，单纯手术治疗并不能使大部分肌层浸润性膀胱癌的患者获得理想的疗效。

膀胱癌对以顺铂为基础的联合化疗有很好的反应率。 目前推荐T2-4a，CT2-4a，N0M0(Ⅱ期或ⅢA期)的患者可采用以顺铂为基础的联合新辅助化疗。

北欧的两项试验表明新辅助化疗组的5年完全生存获益为8%，临床分期为T3组完全生存获益则可达11%。

国内的一项研究表明对于高风险(T3/T4，NON+)膀胱尿路上皮癌行GC方案新辅助化疗与直接行根治性膀胱切除术相比可降低肿瘤的病理分期，并明显改善患者的预后 。

新型化疗方案(如吉西他滨联合顺铂)可以获得与MVAC方案接近的pT0/pT1率。而国内有研究表明GC方案新辅助化疗的肿瘤降期率、中位生存期均优于MVAC方案，而复发率及死亡率均低于MVAC方案 不良反应以及是否会影响手术是影响新辅助化疗决策的重要因素。随着化疗方案的不断完善，新辅助化疗的不良反应逐渐减小。

新辅助化疗的主要不良反应有：消化道反应、贫血及白细胞减少等，但不增加术后3~4级并发症发生率”。

对于对化疗不敏感的患者行新辅助化疗可能会延误膀胱癌的治疗。 因此识别对新辅助化疗有良好反应性的膀胱癌患者尤为重要。膀胱的多参数MRI(mpMRI)有助于经尿道膀胱肿瘤电切术后的肿瘤分期及新辅助化疗的反应性的评估”，但迄今为止尚没有好的方法可以筛选出能够从新辅助化疗中获益的患者，基因标志及个体化治疗或能推进新辅助化疗敏感患者的筛选，使得新辅助化疗更好地让膀胱癌患者获益。

Tips

GC方案：Gemcitabine（吉西他滨）+ Cisplatin（顺铂）

MVAC方案：Methotrexate（甲氨蝶呤）+Vinblastine（长春新碱）+ Adriamycin（阿霉素，也称Doxorubicin）+Cisplatin（顺铂）

2.辅助化疗

pT3~4和(或)伴有淋巴结转移、并且无远处转移的患者应考虑辅助化疗 2014年，一项荟萃分析将9项研究945名肌层浸润性膀胱癌患者纳入研究，提示辅助化疗能延长总生存期(OS)以及无病生存期(DFS)，并且在淋巴结转移阳性患者中，其DFS获益更为明显。关于OS、DFS等概念请参考：肿瘤临床试验终点OS、PFS、DFS 有什么区别？

• 行膀胱癌根治术后的高危患者(肿瘤膀胱外侵犯及淋巴结转移)行辅助化疗能延长OS。
• 淋巴结转移为主的转移性膀胱癌患者行以顺铂为基础的联合化疗方案后，可以获得较长时间 DFS以及良好的体力状况
• 术后即刻辅助化疗相比延迟化疗能明显改善无进展生存期，尽管OS没有明显延长“。
• 目前已有的研究暂不确定术后即刻辅助化疗或者复发后再化疗之间有无优劣，以及两种方案之间 OS是否相同。 在大多数的荟萃研究中，膀胱癌辅助化疗的作用被肯定，尽管证据仍显得不够充分;故应该将新辅助化疗以及辅助化疗的益处，以及其证据的相对局限性，在行根治性膀胱切除术前充分告知患者。 辅助化疗基于准确的病理分期，因此避免了对低危患者的过度治疗，而且不会延迟根治性手术治疗时间;但缺点是辅助化疗难以评估肿瘤体内的化疗敏感性以及可能存在过度治疗的问题，同时术后并发症可能导致化疗的延迟以及耐受性降低。

3.保留膀胱的化疗

目的是保留膀胱和提高生活质量而又不影响肿瘤治疗的效果。

但是尚没有比较保留膀胱的综合治疗与膀胱癌根治性切除疗效的RCT研究。

对于严格选择的患者采用经尿道膀胱肿瘤电切术联合以顺铂为基础的静脉化疗的综合治疗，可能在保留膀胱的同时得到长期的生存。但是这种方案不推荐常规使用。保留膀胱的综合治疗中采用的化疗方案有很多，其中大量已有的证据均支持使用顺铂、丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶的方案 。

4.转移性膀胱癌的化疗

自20世纪80年代开始以顺铂为基础的联合化疗方案就成了转移性尿路上皮癌的标准治疗方案。

• 相比单一药物化疗，MVAC以及GC方案能够分别延长患者的总生存期14.8个月和13.8个月。

• 紫杉醇、顺铂、吉西他滨的三联方案(PCG)也是转移性尿路上皮癌的一线治疗，相对GC方案，PCG方案并未能显著改善意向治疗人群总生存期，但其总反应率升高，并且有总生存期改善的倾向。

• 对于顺铂不耐受的患者推荐行吉西他滨/卡铂化疗。

5.化疗方案

目前新辅助化疗或辅助化疗首选以顺铂为基础的联合化疗方案，但存在以下情况之一患者不推荐行顺铂化疗:PS评分>1、GFR≤60m/min听力损伤程度>2级、外周神经病变、NYHA Ⅲ级心力衰竭以上;

• 其中肾功能是决定治疗方案选择最主要的评估因素。最佳辅助化疗方案以及系统化疗获益仍不甚明确，已有的新辅助化疗方案中以顺铂为基础的联合化疗方案疗效较为明确，其中经过试验证实的化疗方案包括GC方案(吉西他滨和顺铂)MVAC方案(甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂)CMV方案(顺铂、甲氨蝶呤、长春花碱)、CM方案(顺铂和甲氨蝶呤)、顺铂和阿霉素、顺铂和5-氟尿嘧啶等。

• 单独化疗很难达到长时间的完全缓解，对于非浸润性膀胱癌患者，不应该将单独化疗作为主要治疗方案;

• 患者对化疗的敏感性可以作为预后以及最终生存期的预测因素。

(1)GC(吉西他滨和顺铂)方案:

是目前临床最常用的标准一线治疗方案，不良反应较MVAC方案轻而疗效相似。相对于单药化疗及既往化疗方案GC方案可延长生存期约13.8个月，反应率为49%,吉西他滨1000~1200mg/m第1、8天静脉滴注，顺铂70mg/m第2天静脉滴注，每3周(21天方案)为一个周期。

(2)ddMVAC方案(剂量密集型MVAC):

即MVAC化疗方案的改良版。相对于单药化疗及既往化疗方案，MVAC方案可延长生存期约14.8个月，反应率为46%”56。在进展期膀胱癌中，ddMVAC相对传统MVAC方案更容易耐受并且疗效更好，因此传统MVAC方案已不被推荐。甲氨蝶呤30mg/m’第1天静脉滴注，长春新碱 3mg/m多柔比星30mg/m’，顺铂70mg/m’第2天静脉滴注，每2周重复，化疗期间常规预防性应用粒系生长因子

(3)CMV方案:

甲氨蝶呤30mg/m’、长春碱4mg/m’第1、8天静脉滴注，顺铂100mg/m’第2天静脉滴注，每3周为一个周期。

免疫治疗及靶向治疗

近年来，免疫检查点抑制剂相继研发并获批应用于临床，已在多种肿瘤治疗中展示出强大的抗肿瘤活性，包括黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、尿路上皮癌等，帮助部分晚期癌症患者实现长期生存，甚至达到了临床治愈的目标。

使用免疫检查点抑制剂的免疫调节治疗，尤其是使用直接针对程序性细胞死亡分子1(PD-1)、程序性细胞死亡分子配体1(PDL1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体在局部进展和转移性膀胱癌的患者中表现出抗肿瘤活性的同时也具有良好的安全性及持久的反应性。

虽然新辅助的免疫治疗及辅助免疫治疗尚处于临床试验阶段，但是目前权威指南推荐免疫检查点抑制剂应用于失去切除机会和已转移的膀胱癌患者的二线治疗及不适合铂类化疗的PD-L1阳性患者的一线治疗,FDA已批准2个PD-1抑制剂和3个PD-L1抑制剂用于转移性膀胱癌，依次是

• Pembrolizumab(派姆单抗)

• Nivolumab(纳武单抗)

• Atezolizumab(阿特珠单抗)
• Durvalumab(度伐鲁单抗)
• Avelumab(阿维鲁单抗)。

Pembrolizumab和Atezolizumab可作为不适合顺铂且PD-L1表达阳性患者的一线治疗选择。

Pembrolizumab、Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab和Avelumab可作为铂类为基础的一线化疗之后的二线治疗药物。

免疫治疗具有良好的抗肿瘤疗效，但也可能发生相应的不良反应。免疫相关不良反应(iAE)可发生于任一器官，不同部位不良反应发生频率各异。

放疗

放疗是局限于盆腔的肌层浸润性膀胱癌(cT2~4，Nx)的治疗手段之一，

• 单纯放射治疗其肿瘤完全消除率(CR)在40%左右，而5年总生存率约为25%，治疗效果低于根治性膀胱切除十盆腔淋巴结清扫术，因此对于可手术病例单独放疗不作为治疗首选。但对于不能耐受根治性手术或因局部肿瘤晚期无法手术的病例仍是合理选择。

• 经尿道膀胱肿瘤电切再配合以顺铂或吉西他滨为基础的同步化放疗疗效明显优于单纯放疗，

不能根治的膀胱癌的治疗

1.盆腔多发淋巴结转移膀胱癌的治疗

cN2~3期膀胱癌患者的预后差，初始治疗可包括系统性降期治疗或同步放化疗。

国外学者曾报道过转移性膀胱癌化疗有效后的复发模式及其结果。研究在以顺铂为基础的全身化疗后，观察完全缓解(CR)或部分缓解(PR)患者的复发模式。从化疗效果最佳时间到疾病复发的中位间隔约为9个月(范围3~53个月)，在最初表现为局限性疾病的患者中，74%仅出现局部原位复发而26%的患者出现远处内脏转移(208。根据这些观察结果推测即使对全身化疗表现良好反应，之后仍应采取局部治疗(手术或放疗)。 后续治疗应取决于对初始治疗的反应。

• 接受系统性降期治疗并获得完全缓解(CR)的患者，随后可选择根治性膀胱切除术、同步放化疗或者随访观察直至疾病复发，应根据患者的具体特点进行选择。

• 接受系统性降期治疗并获得部分缓解(PR)的患者可接受膀胱切除术或同步放化疗(适用于局限于膀胱的残余病变)，或接受其他的全身治疗来控制远处转移性病变。
• 在初始降期治疗后出现疾病进展(PD)的患者可参照转移性疾病进行进一步治疗，采用其他系统性治疗。

2.侵及腹盆壁或伴区域淋巴结以外转移的膀胱癌患者的治疗

包括cT4b(侵及腹盆壁)或非区域淋巴结转移(M1a)的患者，初始治疗方案根据有无远处转移而有所不同。

• M0的患者的初始治疗建议采取全身化疗或同步放化疗，化疗2~3周期后可以重新检查评估。
  • 如果初始治疗后无肿瘤残留的证据，可以考虑继续巩固化疗或进行根治性放疗。
  • 如果初始治疗仅给予40~45Gy的部分放疗剂量，建议完成根治性放疗。
  • 对于既往未接受过放疗的患者，可以开始同步放化疗。
• 目前一般认为，cT4b和M1a疾病难以根治性切除，然而在对初始治疗反应好的患者也可以选择膀胱切除术。
• 如果在初始治疗后评估仍有残留病变，建议继续系统性治疗或膀胱切除术。
• 对于既往未接受过放疗的患者，可以开始同步放化疗。
• Mla期患者应接受全身化疗或同步放化疗。
• 如果在初始治疗后呈现完全缓解，患者可接受增量放疗或膀胱切除术。
• 如果初始治疗后疾病保持稳定或出现进展，患者应参照复发性或持续性疾病来进行治疗。

3.系统性降期治疗后仍无法切除的膀胱癌的治疗

1)姑息性膀胱切除:

对于无法手术治愈的局部晚期膀胱癌患者(T4b期，侵犯盆腔或腹壁)，常伴有出血、疼痛、排尿困难和尿路梗阻，这些症状会导致患者一般状态进一步恶化。对于表现为顽固性血尿等症状的晚期膀胱癌患者，姑息性膀胱切除及尿流改道是有效治疗方法。但由于手术风险较高，一般仅在没有其他选择的情况下采用(10-2121 由于膀胱肿瘤的机械性梗阻或者肿瘤侵及输尿管口，局部晚期肌层浸润性膀胱癌可以导致输尿管梗阻。双侧输尿管梗阻或孤立肾伴输尿管梗阻会导致尿毒症。可选择姑息性膀胱切除及输尿管造口或永久性肾造瘘术以解除梗阻。

2)支持治疗:

不能根治的膀胱癌患者往往面临以下几个问题:疼痛、出血、排尿困难和上尿路梗阻。支持治疗在这些患者中有重要的意义。

• (1)上尿路梗阻:可以通过肾造瘘、内置输尿管内支架管和尿流改道方法解除上尿路梗阻。

• (2)出血和疼痛:评估患者是否存在凝血功能障碍或正在使用抗凝或抗血小板药物。

  • 出血不重的患者可以在冲洗膀胱血块后持续膀胱冲洗，以避免膀胱内血块形成造成膀胱填塞。

  • 对于生理盐水持续冲洗无效的患者，予膀胱内灌注1%硝酸银或1%~2%的明矾可以达到较好的止血效果，且无须麻醉。明矾溶液止血成功率可达50%~100%，一般无严重不良反应。应注意少数患者可能会出现凝血酶原时间延长，铝溶液长期灌注可能会导致血铝升高可能会引发脑病1。常用灌注方法是1%的明矾溶液以3~5mlmin的速度持续灌注。

  • 另一种可选择的止血方法为膀胱内灌注福尔马林，止血成功率可达71%~100%。福尔马林浓度一般为2.5%~4%，保留30分钟。由于膀胱内灌注福尔马林会导致严重疼痛，一般需要脊髓麻醉或全身麻醉。福尔马林灌注出现不良反应的风险较高，如膀胱纤维化和肾功能不全等。膀胱输尿管反流的患者应避免膀胱内灌注福尔马林，以免造成肾损伤。一般认为铝溶液优于福尔马林溶液。

• 对于生理盐水持续冲洗无效的患者，也可以考虑进行经尿道电凝或激光止血。若肿瘤填满膀胱腔，则难以进行经尿道电凝或激光凝固止血。放疗也具有一定的止血作用，同时也有止痛作用。非手术治疗无效的患者可选择行盆腔动脉栓塞术，成功率高达 。

4.膀胱切除术/放疗后复发或持续存在的病变

约50%患者在膀胱切除术后会出现复发。膀胱切除术后转移性或局部复发的患者后续治疗包括化疗、同步放化疗、免疫检查点抑制剂或放射治疗。化疗可与姑息性放疗相结合，以治疗膀胱切除术后的转移或盆腔复发。单纯放疗可作为转移性或膀胱切除术后局部复发膀胱癌患者的后续治疗，特别适用于仅有局部复发或伴有临床症状的部分患者。 对于已经接受全剂量放射治疗并且残留肿块巨大或者固定的患者，有时无法进一步切除膀胱。对于这些患者，可考虑行姑息性TURBT和支持治疗。

5.转移性膀胱尿路上皮癌

大约4%的膀胱癌患者在诊断时有转移性疾病，膀胱切除术后，局部复发约占复发的10%~30%，而远处转移更为常见。 1)患者的评估

2)转移性膀胱癌的全身治疗

3)寡转移膀胱癌患者的转移灶切除术:

部分伴有寡转移的膀胱癌患者，如果肿瘤生物学上进展缓慢，且对全身化疗反应良好，可能受益于转移灶切除术。

随访

膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术和尿流改道术后必须进行长期随访，随访重点包括肿瘤复发和与尿流改道相关的并发症。

根治性膀胱切除术后肿瘤复发和进展的危险主要与组织病理学分期相关

• 随访方案：局部复发和进展以及远处转移在手术后的前24个月内最高，24~36个月时逐渐降低，36个月后则相对较低。肿瘤复发通过定期的影像学检查很容易发现，但是间隔多长时间进行检查仍然存在着争论。

  有学者推荐pT1期肿瘤患者每年进行一次体格检查、血液生化检查、胸部X线、超声和CT或MR检查(包括肝、上尿路、腹膜后等);pT2期肿瘤患者6个月进行1次上述检查而pT3期肿瘤患者每3个月进行1次281。术后2~3年后若病情稳定可改为每年检查1次。

  伴有原位癌、输尿管或尿道切缘阳性的患者上尿路及尿道复发风险增加。尿液细胞学和肿瘤标志物检查有助于泌尿系统腔内复发的诊断，对于未行尿道切除而且并非采用原位新膀胱作为尿流改道方式的患者可以采用尿道冲洗的方式获取细胞学样本。需要特别指出的是，上尿路影像学检查对于排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤的存在是有价值的，上尿路肿瘤虽然并不常见，但是一旦发现往往需要手术治疗。

• 根治性膀胱切除术后尿流改道患者的随访：应包括手术相关并发症:输尿管狭窄或反流、贮尿囊尿潴留、造口旁疝、泌尿系感染、结石、尿失禁、相关代谢问题(如维生素B12缺乏所致贫血和外周神经病变、水电解质、酸碱平衡紊乱)以及有无肿瘤复发及转移等。