睾丸非生殖细胞肿瘤
睾丸非生殖细胞肿瘤较为少见，仅为成人睾丸肿瘤的2%~4%，但种类较多，主要包括性索-间质肿瘤和各种非特异性间质肿瘤。
性索-间质肿瘤占该组肿瘤的大部分，其中以睾丸间质细胞肿瘤和支持细胞瘤为主。
2016年发布的美国国家癌症数据库数据显示，0.39%的患者(315/79，120)被诊断为原发性睾丸恶性间质细胞肿瘤和支持细胞肿瘤。其中79%是睾丸恶性间质细胞肿瘤，21%是恶性支持细胞肿瘤。恶性支持细胞瘤和间质细胞瘤的诊断年龄中位数分别为39岁和47岁。诊断时，约96%的恶性睾丸间质细胞瘤为临床I期，而22%~ 35%的支持细胞瘤为临床Ⅱ~Ⅲ期。临床I期的睾丸间质细胞肿瘤1年和5年的总存活率为 98%(95% CI: 96~ 100)和91%(95%CI: 85~96)，临床I期的支持细胞肿瘤1年和5年的总存活率分别为93%(95%CI:83~100)和 77%(95% CI:62~95 )。因此，在5年生存率上，I期睾丸间质细胞和支持细胞肿瘤的明显低于I期生殖细胞肿瘤，而睾丸支持细胞肿瘤的明显低于间质细胞肿瘤。与肿瘤特异性生存相关的唯一因素是有无转移。
睾丸间质细胞瘤(leydig cell tumor，LCT)
1.流行病学
间质细胞瘤约占成人睾丸肿瘤的4%，占婴儿和儿童睾丸肿瘤的3%，仅2.5%患者发生转移。成人发病年龄主要集中在30~60岁，儿童高发年龄为3~9岁。睾丸间质肿瘤多为良性，恶性约占10%，多数为成人型;约3%的间质细胞肿瘤是双侧的，这些肿瘤发生在约8%的Klinefelter综合征患者中。
2.病理学
间质细胞瘤是最常见的性索-间质瘤。组织病理学上，间质细胞肿瘤边界清楚，通常直径达5cm，实性，黄色至棕褐色，约30%的病例有出血和(或)坏死。间质细胞瘤的细胞呈多角形，胞质丰富且具有嗜酸性，偶见Reinke晶体，核排列整齐，可见大量具有管状嵴的线粒体。细胞表达波形蛋白抑制素，蛋白S-100，类固醇激素，钙视网膜蛋白和细胞角蛋白(局灶性 )。 约10%的间质细胞肿瘤为恶性肿瘤，常伴有以下特征:
- ①肿瘤>5cm;②发病年龄较大;
- ③核分裂象增加(>3/10HPF);
- ④血管侵犯;细胞异型性明显;
- ⑥MIB-1增殖指数增加;⑦肿瘤性坏死;边缘浸润;
- ⑦睾丸外扩散;⑩DNA非整倍体。
3.诊断
常表现为无痛性睾丸肿大或偶然发现。由于间质细胞肿瘤的细胞可产生睾酮、雌激素、黄体酮和皮质类固醇等，所以患者可能出现与肿瘤细胞分泌激素相关的症状。
近80%患者伴激素水平紊乱表现:雌激素和雌二醇水平升高，而睾酮水平下降，黄体生成素和卵泡刺激素水平升高。但是睾丸生殖细胞肿瘤标志物如甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、乳酸脱氢酶和血清胎盘碱性磷酸酶等常为阴性。10%左右的患者出现男性乳房发育。
诊断检查应该包括肿瘤标志物、激素水平(至少睾酮、LH和FSH;此外还有雌激素、雌二醇、黄体酮和皮质醇等)、双侧睾丸的超声检查，以及胸部和腹部的CT检查。当超声提示为界线清楚、血流丰富的低回声小结节时应考虑间质细胞肿瘤的可能，但是其形态也多种多样，难与睾丸生殖细胞肿瘤相鉴别。超声造影检查或增强MRI检查可能会改善诊断，有研究表明，LCT中存在高血流信号，所以超声造影(contrast-enhanced ultrasonography, CEUS)与实时弹性成像(RTE，real-time elastography)有助于良性LCT的诊断“27。在MRI检查中，未注射造影剂之前肿瘤与周围睾丸实质的密度相似。但是在注射造影剂后，肿瘤部位TWI信号明显增强，这一点可以用于LCT的辅助诊断。
目前已发表的病例报告中转移性肿瘤的比例均低于10%。在长期随访的三个大样本长期随访病例中，共有83例发现了18(21.7%)例转移性肿瘤，而最近发表的5篇长期随访研究报告仅有152例转移性肿瘤患者(1.3%)。转移最常见于腹膜后淋巴结60%、肺(38%)或肝(29%)。最近已发表的队列数据的分析表明，年龄较大、肿瘤较大及存在任何不利因素都是风险因素。
4.鉴别诊断
间质细胞肿瘤发病率较低，肿瘤体积小，临床上不易与其他睾丸疾病相鉴别，主要通过病理学诊断确诊。免疫组织化学标记。有学者指出,LCT患者应注意与先天性肾上腺皮质增生患者的睾丸静止瘤(testicular adrenal rest tumor)相鉴别。肿瘤良恶性的鉴别也有一定困难，主要根据病理检查。
5.治疗
由于间质细胞肿瘤是一种很少见的肿瘤，很难确定其是否为良性肿瘤，所以对患者治疗和随访带来很大困难。对于睾丸实质内小体积肿瘤，尤其出现男性女乳症或激素异常的病例，非生殖细胞肿瘤应当被考虑，应避免立刻行根治性睾丸切除术，而考虑行术中冷冻切片，争取术中明确肿瘤良恶性，确定行保留睾丸组织的肿瘤切除术还是睾丸根治性切除术。一般青春期前的间质细胞肿瘤患者常表现为良性过程，尽量行保留睾丸组织的手术，仅行病灶切除术。
目前有学者认为青春前期，双侧睾丸间质细胞瘤或单睾丸者，特别是在术中冷冻病理切片检查确诊为良性间质细胞瘤的患者可以考虑保留睾丸的肿瘤切除术(TSS,testicular-sparing surgery)。
Bozzini G等究人员对247例自1980年1月至2012年12月的LCI患者进行系统总结发现，在行TSS治疗的患者进行长达6~ 192个月的随访中，所有患者均未出现转移复发，可见只要对患者及时诊断治疗，TSS可以作为一种安全有效的治疗方法，可以考虑作为LCT的首选治疗方法。Nicolai N等研究者通过对67名病例进行分析发现，大多数行TSS的LCT患者预后良好，出现淋巴结转移的患者应早期行淋巴结清扫术以获得较好预后.
保留患侧睾丸对于男性的外观、心理健康具有重要意义。对于青春期后发病的患者应行根治性睾丸切除术，在间质肿瘤中出现恶性病理特征时，尤其是老年患者，推荐行根治性睾丸切除术和腹膜后淋巴结清扫术以防止肿瘤转移。对于晚期恶性间质细胞肿瘤也只能采取手术、放疗和化疗的综合治疗，对于发生转移的患者采取手术和全身治疗具有一定效果，但预后较差。
支持细胞瘤(sertoli cell tumor，SCT)
1.流行病学
睾丸支持细胞瘤又称为 Sertoli细胞瘤、男性母细胞瘤，属于性索间质肿瘤，占睾丸肿瘤的1%以下，平均诊断年龄为45岁，20岁以下发病罕见。偶尔出现在患有雄激素不敏感综合征和Peutz-Jeghers综合征患者中。
2.病理学
支持细胞瘤病灶局限，外观呈黄色，棕褐色或白色，平均直径为3.5cm。显微镜下，肿瘤边界清楚，无包膜，分叶状，最具特征性的表现为中空或实性的小管分布于多少不等的纤维性间质之中少数病例间质硬化明显。肿瘤细胞表达弹性蛋白、细胞角蛋白、抑制素(40%)和蛋白S-100(30%)H37恶性支持细胞瘤占SCT的 10%~ 22%。
恶性支持细胞肿瘤的体征为:
- ①肿瘤>5cm;②核分裂象增加(>5/10 HPF);
- ③显著的细胞不典型性;④肿瘤性坏死;
- ⑤血管侵犯
3.诊断
支持细胞瘤通常表现为睾丸增大或超声检查偶然发现。大多数经典的支持细胞瘤是单侧、单发的，有时会出现男性乳房发育症，但激素水平紊乱比较少见。AFP、hCG、LDH和PLAP等睾丸肿瘤标志物常为阴性。诊断检查包括肿瘤标志物激素水平(至少睾酮、LH和FSH;如果仍未确诊，还有雌激素雌二醇、黄体酮和皮质醇等的检测)，双侧睾丸超声和胸腹部的CT检查等。超声上通常呈低回声且具有多种不同表现，所以仅通过超声检查不能与生殖细胞肿瘤相鉴别。大细胞钙化性支持细胞瘤因具有钙化灶，超声表现为强回声灶，具有特征性图像表现。据报道经典支持细胞肿瘤中12%发现转移，出现转移的患者通常为高龄，肿瘤较大、同时表现出一种以上恶性肿瘤的征象。
大细胞钙化性支持细胞瘤通常见于青年男性同时伴有遗传性发育异常综合征(Carney综合征和Peutz-Jeghers综合征)，约40%的患者存在内分泌素乱，44%的病例是双侧的，可同时发生，也可先后发生，28%的病例表现为多灶性，20%的病例是恶性的“36。硬化型非常罕见，单侧为主，平均年龄约40岁，转移也罕见。
4.治疗
体积小无症状的睾丸肿瘤经常被误诊为生殖细胞肿瘤而进行腹股沟睾丸切除术。目前推荐对于较小的睾丸肿瘤可先进行睾丸部分切除术，根据最终病理后再做进一步处理，尤其是有男性乳房发育症、激素紊乱、钙化超声像(具有钙化灶的小而局限的肿瘤)等明显支持细胞肿瘤征象的患者。
有研究表明睾丸支持细胞瘤可以进行TSS，未出现腹膜淋巴结转移前大都预后良好“34。对于年轻双侧睾丸的小肿瘤(<2cm)可以做保留睾丸的肿瘤切除术。如果最终病理提示为非间质细胞肿瘤(如生殖细胞瘤)可二次行睾丸切除术。当然睾丸部分切除术的前提是必须要保证保留的睾丸组织有足够的内分泌功能。对于既往有恶性肿瘤病史，尤其高龄的支持细胞肿瘤患者，为预防肿瘤转移可行根治性睾丸切除术和腹膜后淋巴结清扫术。没有恶性肿瘤征象者可进行个体化随访(由于没有特异的肿瘤标志物，最好选择CT检查)，如果已有淋巴结、肺、骨等处转移，支持细胞肿瘤对放化疗不敏感，生存率较低，预后很差
5.随访
由于缺少大量病例随访研究，目前还尚无有效的随访方案可供选择。如果没有恶性肿瘤的临床症状，建议在患有恶性肿瘤的一种或多种病理特征的患者中进行睾丸切除术后的个体化监测策略:建议对所有高危患者进行随访;每3~6个月进行体格检查、激素水平检测、阴囊和腹部超声、胸片和CT检查等。
粒层细胞瘤(granulosa cell tumor，GCT)
粒层细胞瘤是属于性索-间质肿瘤的一种罕见肿瘤，有两种不同的类型:幼年型和成人型，报道的以幼年型为主的病例不到 100例。 睾丸幼年型粒层细胞瘤(juvenile granulosa celltumour，JGCT)是最常见的良性先天性睾丸肿瘤之一，多发生在6个月以内的新生儿或婴幼儿(约50%)，平均诊断年龄为1个月。幼年型粒层细胞瘤约占12岁以下男性儿童原发睾丸肿瘤的3%，双侧发病者非常罕见。典型表现为较小(<2cm)的单侧阴囊内包块(左右两侧发病率相同)，新生儿表现为腹腔内肿块。除偶尔伴有外生殖器畸形外，一般和性染色体异常无关，且无明显内分泌异常，AFP和hCG等肿瘤标志物检测在患者年龄的正常范围内。影像学表现为复杂的多房性囊性肿块。虽然睾丸幼年型粒层细胞瘤在组织学上可见相当数量的核分裂象，但其仍是一种良性或惰性病变，保留睾丸组织的手术治疗是推荐治疗方案，多数患者术后无复发和转移。
睾丸成年型粒层细胞瘤(adult granulosa celltumour，AGCT)非常罕见，占所有睾丸粒层细胞瘤的4%~ 6%，两侧睾丸发病率相同。截至2013年:AGCT 共报道31例。常偶然发现，也有患者表现为缓慢的无痛性睾丸肿胀，部分患者合并有男子乳腺发育和阳痿。AGCT 发病年龄16~77岁，平均44.6岁。超声表现为具有不同内在回声的低回声团块。虽然成年型粒层细胞瘤多数具有良性生物学行为，但有潜在远处转移的能力(20%)。文献报道6例患者在诊断时或随访中已发生肿瘤转移，转移部位包括腹膜后淋巴结、肝、肺及骨，以淋巴结转移最多见，最晚转移患者发生于诊断后10年。所以该类患者均推荐根治性睾丸切除术。
淋巴结转移者也可有较长的生存时间，但远处转移者往往疾病进展迅速，常数月后死亡，总体生存率极低。对粒层细胞瘤患者的治疗除根治性睾丸切除术外，还要进行详细的临床和组织病理学检查以排除远处转移，评估其恶性潜能，进一步确定进展性肿瘤的治疗方案。提示其为恶性的病理组织学特征有:直径>4cm、浸润性生长、中-重度细胞非典型性、核分裂象活跃、肿瘤性坏死及淋巴管血管浸润。目前为止，对于睾丸粒层细胞瘤远处转尚无标准的治疗方案。多种治疗方法的联合应用可能对进展性恶性睾丸成年型粒层细胞瘤有一定效果。
睾丸纤维-卵泡膜细胞组肿瘤
睾丸纤维-卵泡膜细胞组肿瘤非常罕见，组织学变化较小，多数为纤维瘤，睾丸外侵犯较少，肿瘤常富于细胞，异型性轻微，核分裂象多少不等。发病年龄5~67岁，平均年龄31岁。常表现为单侧阴肿胀，有时伴有阴囊疼痛。没有激素相关的症状。目前尚没有睾丸纤维瘤转移和复发的报道。 本病通常为良性，但治疗上如有可能则尽可能将肿块切除，如肿块压迫睾丸附睾导致睾丸附睾萎缩，虽不存在恶变，但应该切除睾丸及附睾。但也有部分观点认为，睾丸性索间质来源的肿瘤，虽为良性，但主张采用根治性睾丸切除术，且术后应定期随访观察。
其他性索/性腺间质肿瘤
性索-间质肿瘤可能以未分类或混合性存在。对于未分类的性索-间质肿瘤尚无临床经验，未见有转移的报道。在混合性性索-间质肿瘤中所有组织成分均应该报道，肿瘤的临床行为可能由肿瘤含量最多或最具侵袭性的成分来表现。
由生殖细胞和性索-间质成分构成的肿瘤(性腺母细胞瘤)
性腺母细胞瘤是一种罕见肿瘤，占睾丸肿瘤的0.5%左右，常伴有性腺发育不全，大多数(约80%)患者合并有尿道下裂和隐睾。临床表现与伴发的性腺发育不全密切相关，部分为女性表型。多见于青春期前后，多数在16~25岁，文献报道最小患者为出生后4周，最大者38岁。
性腺母细胞瘤是一种交界性肿瘤，具有发展为精原细胞瘤和其他侵袭性生殖细胞肿瘤的潜能。组织病理学:肿瘤呈多个大小不等的结节状或巢状排列，有两群细胞:较大的生殖细胞和较小的性索间质细胞，伴有圆形的嗜酸性基底膜样物质沉积，常见砂粒体样或融合成片的桑葚样钙化。瘤体内的玻璃样变和钙化可将其与其他罕见生殖腺肿瘤、混合生殖细胞-性索间质肿瘤区分。
性腺母细胞瘤的标准治疗方案是性腺切除术。根据瘤体内生殖细胞成分的多少，可进一步进行放疗和化疗。由于性腺母细胞瘤具有较高的双侧发生率(40%)，所以当对侧性腺异常或未降时推荐双侧性腺切除。该肿瘤具有恶性肿瘤的生物学行为，术后应密切随访，定期阴囊超声检查，以防对侧肿瘤的发生。
睾丸卵巢上皮型肿瘤
睾丸卵巢上皮型肿瘤与卵巢的上皮型肿瘤相似。肉眼为囊性，偶尔有黏蛋白样物质;其HE形态与发生于卵巢者类似，肿瘤的进展取决于不同的卵巢上皮亚型，一些Brenner型可能表现为恶性。
集合管及睾丸网肿瘤
集合管及睾丸网肿瘤非常罕见。良性腺瘤和恶性腺癌均有报道。恶性腺癌局限性生长，1年内死亡率为40%。睾丸网腺癌较为罕见，发生于睾丸门区这一特殊部位。主要发生在40~80岁，多见于60岁以上老年男性。多数患者表现为疼痛性肿块、腹股沟疝，窦道或附睾炎及鞘膜积液等。 因其发病率低，尚无明确系统的治疗方案，睾丸网腺癌患者的基本治疗方法为根治性睾丸切除术，部分病例术后辅以放疗和化疗。通常，睾丸切除辅以腹膜后淋巴结清扫术可提高3年生存率。有研究指出Chovanec等采用紫杉醇(250 mg/m’、第1天)、顺铂(20 mg/m’、第1~5天)联合异环磷酰胺(1.2 g/m第1~5天)化疗方案，行4个疗程后获得较为显著的治疗效果。
非特异性间质肿瘤(良性和恶性)
非特异性间质肿瘤非常罕见，其诊断、预后和治疗与软组织肉瘤相似。