转移性睾丸生殖细胞肿瘤的治疗

ⅡA/B期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗

1.Ⅱ A/B期精原细胞瘤的治疗

Ⅱ A/B期精原细胞瘤曾经的标准治疗是放射治疗。ⅡA期和ⅡB期的放射剂量分别是30Gy和36Gy。ⅡA和ⅡB期放疗后6年无瘤生存率可以达到92%和90%”。对ⅡA期的患者，如果减少放射剂量至27Gy使复发率增加到11%”。但是文献报道放疗较化疗增加第二原发癌的发生概率。

现在，Ⅱ期的精原细胞瘤更推荐化疗。常规推荐实施3个周期BEP化，若患者有使用博来霉素的禁忌，可选用4个周期的EP化疗，

并无随机对照临床研究对比化疗和放疗的效果，近期的一项荟萃分析提示在疗效方面，放、化疗并无统计学差异，在急性反应方面，如胃肠反应和骨髓抑制，化疗多于放疗;在远期反应方面，放疗后第二原发癌发生概率要高于化疗，但主要发生在治疗后的20年后。对于高龄或者无法耐受化疗的患者，可推荐放射治疗。 3~4个周期卡铂单药治疗(AUC=7)并不是EP或BEP之外推荐的化疗方案，因为有研究发现其有19%的失败率和13%的复发率。也有研究探索了更高剂量卡铂单药治疗方案(AUC=10)。其中的多中心研究纳人了216例患者，发现卡铂单药治疗方案的3年PFS为96.5%，5年的疾病特异性生存期率为98.3%。37%的患者发生了骨髓抑制，27%的患者发生了3级或3级以上的不良反应包括中性粒细胞减少和血小板减少等。
也有研究探索Ⅱ期精原细胞瘤患者接受腹膜后淋巴结清扫术的效果，155例患者的相关数据分析提示ⅡA/B患者接受腹膜后淋巴结清扫术后的5年生存率为92%。但尚需更多研究明确腹膜后淋巴结清扫术在Ⅱ期精原细胞瘤患者的价值。

2.ⅡA/B期非精原细胞瘤的治疗

肿瘤标志物不升高的ⅡA/B期非精原细胞瘤患者可选择保留神经的腹膜后淋巴结清扫术，也可考虑随访监测，尤其对于腹膜后淋巴结最大直径<2cm患者，如果随访过程中腹膜后病灶体积缩小，可继续随访，若病灶持续增大，需考虑后续进行化疗或者腹膜后淋巴结清扫术”。

瘤标升高的ⅡAB期非精原细胞瘤需要先行3~4个周期的BEP化疗，约30%的患者在化疗后不能完全缓解，需要实施残留肿瘤切除;不愿实施基础化疗的患者也可选择保留神经的腹膜后淋巴结清扫术，术后实施2个周期的 BEP辅助化疗。病理分期为亚期的患者，仅接受腹膜后淋巴结清扫术，而不做术后辅助化疗也可能达到肿瘤治愈的效果。近期的一项研究发现亚期患者仅行腹膜后淋巴结清扫术，未行辅助化疗，其治愈率可达81%。另一项研究发现Ⅰ期非精原细胞瘤患者在随访中若发现为Ⅱ期肿瘤复发患者，行腹膜后淋巴结清扫术后，不做辅助化疗肿瘤的长期控制率为73%。应该告知亚期患者术后辅助化疗可能降低肿瘤复发的风险，但是对于70%的患者来说可能造成过度治疗的情况，如果选择辅助化疗，应选择2个周期的标准BEP方案。但是近期单中心150例患者的临床研究资料表明腹膜后淋巴结清扫术后2周期EP方案的辅助化疗可以达到很好的控瘤率，10年的无复发生存率为98%。

ⅡC/Ⅲ期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗

对于转移性精原细胞瘤患者，以顺铂为基础的化疗方案优于卡铂化疗。 根据IGCCCG风险评估模型:

预后好的精原细胞瘤患者，标准治疗为BEPx3方案，当博来霉素有禁忌证时，推荐使用EPX4方案;
预后中等的精原细胞瘤，BEPx4方案或VIP方案(依托泊苷、顺铂、异环磷酰胺)可作为推荐方案。对于非精原细胞瘤患者，根据IGCCCG风险评估模型：
预后好的患者推荐BEPX3方案，该方案优于PVB方案(顺铂、长春碱、博来霉素)及EP方案且患者在 BEP化疗后若行腹膜后淋巴结清扫术，术后标本残留肿瘤活性更低。
对于预后中等的非精原细胞瘤患者推荐BEPX4方案，资料显示3天给药方案与5天给药方案疗效相同，但毒副反应有所增加。化疗剂量应充足，仅在粒细胞$<500/m~3$而且发热或血小板<50 000/m 时考虑暂缓化疗。可考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等造血生长因子，尤其是化疗过程中或化疗后出现感染等情况。
对于预后差的患者，标准治疗为4个周期的BEP方案。4个周期的PEI方案（顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺）化疗也有同样的疗效，但毒性反应更大。肿瘤标志物下降缓慢往往提示预后不佳。提高化疗剂量也可用于预后差的患者，但研究发现提高剂量并不能提高患者的生存时间，但可改善患者PFS。

转移性睾丸生殖细胞肿瘤再评估及后续治疗

1.肿瘤再评估

转移性睾丸生殖细胞肿瘤经过2个周期化疗后需再次评估，包括影像学检查和肿瘤标志物检测。当肿瘤标志物水平下降且肿瘤稳定或缓解，则继续完成化疗方案，通常为3~4个周期。如果肿瘤标志物浓度降低，而转移灶进一步生长，除非有手术禁忌证，则推荐在诱导化疗结束后行肿瘤切除术。

如果2个周期化疗结束后，若发现肿瘤明确进展，则建议尝试新药临床试验;若肿瘤指标降低，但降低速度较慢，可考虑提高化疗剂量明。若化疗结束后，β-hCG水平较低且稳定，可随访观察;若AFP仍升高，即使比较稳定也需考虑进行残留病灶切除;若发现肿瘤标志物浓度持续增高，则需再进行补救性化疗(salvage chemotherapy ).

2.残余肿瘤切除

残余的精原细胞瘤是否需要切除主要取决于影像学表现和肿瘤标志物水平。若患者AFP升高，需考虑为混合型生殖细胞肿瘤患者，处理原则类同于非精原细胞瘤，可考虑手术切除。

若患者β-hCG处于高水平或者持续升高，需要考虑挽救性化疗。FDG-PET检查对判断是否存在残留活性精原细胞瘤有重要价值，尤其对于病灶直径>3cm患者，肿瘤有进展者则需行补救性化疗，必要时可选择手术切除或放疗。

非精原细胞肿瘤化疗后的肿瘤再评估不推荐PET，如果化疗后影像学提示肿瘤完全消退，不推荐进行腹膜后淋巴结清扫啊。通常在最后一次化疗开始后3~4周进行肿瘤再评估。评估发现>1cm残余肿瘤病灶时，即使肿瘤标志物正常，也推荐行外科手术切除;但是如果病灶< 1cm，手术切除的必要性仍有争议，这类患者可选择随访监测，复发率为6%~ 9%，主要转移病灶应在化疗结束后6~8周切除，如果技术允许尽可能选择保留神经的手术方式。

到目前为止，尚无有效的影像学检查(包括PET)和预后模型用于预测残余非精原细胞瘤的存在，手术范围应考虑患者的复发风险和对生活质量的要求。总之，手术对所有病灶的完整切除比术后化疗更重要。

3.多发转移灶时的挽救性手术治疗

当化疗后仍存在多发转移灶，手术切除残留病灶难度明显升高，若病灶能予以手术切除，这些患者10年生存率可明显提高，20%的患者达到完全治愈。

手术应从体积最大的残留病灶开始，不同转移病灶的术后病理可能不一致。尽管化疗后大部分患者在行RPLND时无须切除大血管或周围脏器，但是由于部分患者肿瘤侵犯周围脏器，必要时可行器官切除(如肾脏、腰大肌)或血管重建手术，尤其对于中高危或残留病灶>5cm患者，进行血管相关手术的可能性为20%。

如果二次手术切除的组织为坏死或成熟畸胎瘤则无须进一步治疗。对于未能完整切除有活性的肿瘤或切除组织中含有不成熟畸胎瘤的患者可考虑应用以顺铂为基础的2个周期的辅助化疗。肿块中活性癌组织<10%并且病灶已完整切除者预后较好，可不必进行辅助化疗，进一步化疗并不能降低复发率。如果二线、三线化疗后切除的标本中仍存在活性肿瘤则预后很差，也不再推荐化疗。

4.复发病灶的挽救性治疗

睾丸肿瘤复发病灶的挽救性化学治疗常采用铂类加用一线方案中未用过的药物。

目前主要化疗方案有VIP(顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺)x4个周期,TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)x4个周期，GIP(吉西他滨、异环磷酰胺、顺铂 )x4个周期。目前没有随机对照的临床研究对比三种化疗方案的治愈率和毒副作用，但基于三种方案的血液学毒性，推荐合并使用粒细胞集落刺激因子。
研究发现高剂量联合化疗 + 自体造血干细胞移植并不能给患者带来明确的生存获益，故不推荐。由于化疗药物均有一定的不良反应，应及时根据患者体质、化疗中的毒副反应等调整药物剂量，制订个性化的化疗和支持治疗方案。经一线化疗后复发的睾丸肿瘤患者50%经上述联合挽救性化疗方案治疗可获得长期缓解。挽救性化疗疗效的影响因素主要包括:
①原发肿瘤的位置和组织学类型;
②一线化疗的疗效;
③缓解持续时间;
④复发时AFP和hCG水平;
⑤挽救性治疗时是否出现脑或骨转移

5.睾丸肿瘤脑转移的治疗

睾丸肿瘤脑转移通常是全身转移的一部分，单纯脑转移者少见。初次诊断时已有脑转移者长期生存率较低，复发患者出现脑转移预后更差，5年生存率仅2%~ 5%。这类患者首选化疗，联合放疗对该类患者更有益，即使对化疗有完全反应的也推荐联合放疗。对持续存在的孤立性脑转移灶，综合全身情况、原发肿瘤的病理类型和转移灶的部位，也可考虑手术治疗。