前列腺癌是一类异质性很强的恶性肿瘤,其发病率受年龄、种族及遗传等因素的影响不同个体间肿瘤生物特性及预后差异较大。
部分生长缓慢、侵袭性弱的低、中危肿瘤并不影响患者的预期寿命。对此类患者施行积极的局部治疗可能增加相关并发症的发生进而影响患者生活质量,为避免过度治疗可采取主动监测等治疗方法;
同时,部分前列腺癌存在高侵袭性、进展迅速等特点,特别是我国中晚期前列腺癌发病率明显高于欧美国家,对此类患者需要更为积极的局部或系统治疗。
所以,根据临床及病理参数对不同的前列腺癌患者进行合理的危险度分层至关重要,并结合患者的预期寿命、健康状态及主观意愿共同进行临床决策,进而制定个体化的治疗及随访方案。
预期寿命和健康状态评估是临床上筛查、诊断及治疗前列腺癌重要的参考因素。
(1)预期寿命:
现有方法很难对个体患者的预期寿命做出准确评估,目前可使用的量表包括Social Security Administration Life Insurance Tables WHO’s Life Tables by Country等;
步速(测量方法为自站立状态开始以平时步幅行进6m)是目前判断预期寿命较好的单一因素。
对于75岁的老年人:
(2)健康状态评估:
在前列腺癌治疗方式决策过程中,患者的健康状态也是重要影响因素之一,包括合并症、营养状态、认知状态和身体机能等方面推荐应用G8筛查工具对患者的健康状态进行评估, 对于大于70岁的老年前列腺癌患者,G8评分>14的患者或具有可逆损害且已纠正的患者在治疗方式决策上同相对年轻的患者,而具有不可逆损害的患者应选择相对非手术的治疗方法甚至是姑息的治疗方法。
由于G8评分与患者3年死亡率相关,所以对于G8评分≤14的患者应充分评估合并症、营养状态、认知功能和体能状态,明确患者是否具有不可逆损害。
对于器官局限性及局部进展期前列腺癌患者,积极的局部治疗能够使预期寿命大于10年者临床受益但是对于预期寿命相对较短的前列腺癌患者,非前列腺癌相关疾病致死的风险明显增大,所以出现了以保持生活质量为目的、以局部或系统症状为导向的治疗方法-等待观察”。
另外,对于临床低危型和少部分预后良好的中危型前列腺癌,为避免局部治疗的不良反应及影响生活质量,出现了主动选择不即刻施行局部治疗而进行严密随访的治疗方法-主动监测。
以上两种前列腺癌的治疗方式在欧美国家相对常见,而我国目前确实缺乏针对WW和AS的临床研究结果:同时,国内各地区前列腺穿刺活检及前列腺肿瘤病理的诊断水平参差不齐,对于局限性前列腺癌患者的初始评估可能存在对病情的低估,进而造成延误治疗。所以,以上两种方法虽然能够规避部分因局部治疗引发的并发症及生活质量下降,但应在充分告知患者可能存在的疾病进展风险基础上谨慎选择应用。
(1)定义:对已明确前列腺癌诊断、预期寿命较短、不愿意或体弱无法耐受手术治疗的患者,为避免治疗相关的不良反应及其对生活质量的影响,予以观察及随诊,在观察过程中无标准的随访方案,直至患者出现局部或系统症状(如疼痛、骨相关事件、血尿、尿潴留等),才使用一些缓解症状的姑息性治疗手段(如对症治疗、姑息性放疗、内分泌治疗等),此方法适用于所有临床分期的无症状前列腺癌患者
(2)适应证
(1)定义
主动监测是指对已经确诊的低危及少部分中危型前列腺癌、预期寿命大于10年,以规范的影像、病理诊断为基础,在患者充分知情并了解相关风险的前提下,主动选择不即刻施行局部治疗而进行严密随访的治疗方法。主动监测可使约2/3符合标准治疗或积极治疗适应证的患者避免治疗的不良反应及对生活质量的影响,但仍有约30%的患者在AS过程中出现肿瘤进展,小于3%的患者可能因为前列腺癌进展延误治疗时机而死亡。因此,接受AS治疗的患者应遵循标准的监测、随访方案,在随访过程中如出现肿瘤进展到潜在威胁患者生存或患者主观意愿改变的情况,应综合考虑患者的预期寿命进行积极治疗。定期PSA和mpMRI检查,必要时前列腺重复穿刺是目前早期发现AS患者病情进展的标准临床处理方案 。
(2)适应证
(3)主动监测期间随访原则及监测项目
对于选择主动监测的患者,应该有标准的监测、随访方案相对年轻的前列腺癌患者随访方案应更为严格。具体监测项目为:PSA(第一年每3个月1次,此后每6个月1次)、DRE(每12个月1次)、mpMRI(每12个月1次)。
(4)主动监测转为积极治疗的指征
根治性前列腺切除术(RP)是治疗器官局限性及局部进展期前列腺癌的最有效的方法之一。手术包括完整切除前列腺及精囊腺;同时也应在不影响肿瘤切除的情况下,尽量保护患者的控尿及勃起功能。有报道指出局限性中/低危患者根治术后23年肿瘤特性生存率达80.4%,局限性高危患者根治术后7年肿瘤特异性生存率达93.0%。在与患者共同决定实施RP前,应告知患者除手术外,根治性放疗、主动监测及等待观察等其他措施的优缺点。
手术应综合考虑肿瘤的风险分级、患者的预期寿命以及总体健康状况。术前应充分告知患者手术可能存在的并发症,特别是手术对控尿及勃起功能造成的潜在影响。
(1)肿瘤的风险分组
对于cT3b~T4期前列腺癌患者,回顾性研究显示此类患者行RP后15年的肿瘤特异性生存率和总生存率分别为87%和65%8。但是,cT3b~T4期前列腺癌患者手术治疗围术期并发症发生概率较高,应在与患者充分沟通的基础上谨慎选择手术。
(2)患者预期寿命:尽管手术没有硬性的年龄界限,一般施行RP的局限性中、低危患者预期寿命应大于10年;局限性高危、局部进展性患者预期寿命应大于5年。
(3)健康状况:前列腺癌患者多为高龄男性,手术并发症的发生率与患者健康状况密切相关。因此术前应仔细评估患者健康状况,对耐受能力较好的患者行手术治疗。
(4)手术时机:对于手术时机的选择目前仍无定论。一般认为穿刺后数周、局部炎症及水肿消退,施行手术可降低手术难度、减少手术并发症;良性前列腺增生手术后诊断的前列腺癌,术后应等待12周后施行 RP手术。
(1)患有显著增加手术或麻醉风险的疾病,如严重的心血管疾病、呼吸系统疾病及凝血障碍等
(2)广泛的骨转移或伴其他脏器转移。
(1)扩大盆腔淋巴结清扫的意义
扩大盆腔淋巴结清扫有利于较准确的术后病理分期及切除微小的淋巴转移灶,对辅助治疗的选择有重要的指导价值,目前的研究中,其对患者肿瘤学预后的影响尚存争议 。
(2)盆腔淋巴结清扫的范围
根治性前列腺切除术中的“扩大盆腔淋巴结清扫(ePLND)”是相对于单纯的闭孔淋巴结活检而言,扩大盆腔淋巴结清扫包括髂外A\V、髂内A内侧及闭孔旁淋巴结,此范围与膀胱根治术中的“标准淋巴结清扫”相似。所以,建议对经评估需要盆腔淋巴结清扫的患者施行ePLND.
(3)盆腔淋巴结清扫的适应证
不建议对低危型前列腺癌患者施行盆腔淋巴结清扫,Briganti列线图预测淋巴结转移概率大于5%的中、高危型前列腺癌患者可选择施行盆腔淋巴结清扫,同时应结合术者经验、患者的健康状况等因素综合考虑。不建议术中行淋巴结快速病理检查并在淋巴结阳性时终止手术。
(1)手术入路
1)经腹膜外途径:对于局限性低、中危前列腺癌,经腹膜外途径使用较为广泛。该入路操作空间建立较为简单,手术野显露良好,对腹腔脏器干扰小,但是行 ePLND 较为困难。
2)经腹腔途径:经腹腔入路提供了更大的操作空间及范围,对需行ePLND以及拟行更广泛的淋巴结清扫的患者较为适宜。
3)经会阴途径等其他人路:经会阴前列腺切除术需切断会阴中心腱打开坐骨直肠窝,此入路难以同时进行淋巴结清扫。此外,还有经膀胱入路,Monstouris人路等,但应用尚不广泛
(2)手术方式
1)开放根治性前列腺切除术
开放根治性前列腺切除术(ORP)是RP的基础。由于前列腺解剖位置较深,该术式的手术视野的显露与微创手术相比不具明显优势,学习曲线相对较长。
2)腹腔镜及机器人辅助腹腔镜根治性切除切除术
腹腔镜根治性前列腺切除术(LRP)及机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术(RALP)为国内外目前最常用的手术方式,该术式对患者创伤较小,学习曲线短。LRP及RALP与开放手术相比肿瘤学预后及功能性预后无明显差异,应根据术者经验、当地医疗条件、患者健康状况及患者意愿等综合选择手术治疗方式。
3)保留NVB的适应证及方法
根治性前列腺切除术中保留NVB有助于改善患者的功能学预后,包括术后控尿及勃起功能的恢复,可在大部分局限性前列腺癌中施行,对于局限性低、中危前列腺癌,尽可能保留双侧NVB。前列腺癌包膜外侵犯是保留NVB手术的相对禁忌证,术中快速病检及术前mpMRI有助于判断,在肿瘤控制的基础上尽可能保留单侧NVB。如果术中不能确定或高度怀疑前列腺肿瘤残留,应放弃保留NVB。另外,术后勃起功能的恢复还与患者年龄、术前勃起功能状况密切相关,对于要求保留勃起功能的患者,术前应做充分评估。
(3)手术并发症
1)根治性前列腺切除术并发症:根治性前列腺切除术围术期死亡率为0%~2.1%,
为了减少手术并发症的发生率,术前应充分评估手术风险、术中应注意解剖标志及确保正确的分离层面,在不影响肿瘤切除的前提下,尽可能保留功能性尿道长度、尿道括约肌及神经血管束。
2)盆腔淋巴结清扫相关并发症:根治性前列腺切除行盆腔淋巴结清扫的并发症发生率为20%左右,明显高于单纯RPB。多个临床研究证实并发症的发生率与清扫的范围及腹盆腔粘连程度存在明显的相关性,常见的并发症为淋巴漏及腹腔脏器损伤,血管损伤、淋巴囊肿等。
(1)新辅助治疗:新辅助治疗主要包括新辅助内分泌治疗、新辅助化疗等。新辅助内分泌治疗能够降低术后切缘阳性率、术后病理分期及淋巴结的阳性率,并达到缩小前列腺体积的目的。新辅助内分泌治疗时间一般为3~6个月甚至更长时间。但多项研究提示新辅助治疗不能改善患者疾病特异性生存率及总生存率,因此不推荐作为常规的治疗选项。
(2)辅助治疗:辅助治疗是指前列腺癌根治性切除术后辅以内分泌治疗或放疗,目的是消灭术后瘤床的残余病灶、残余阳性淋巴结及其他部位的微小转移灶,以提高长期生存率。
1)辅助内分泌治疗的适应证:术后病理淋巴结阳性,推荐辅助内分泌治疗(需适时联合辅助放疗)。病理淋巴结阳性早期辅助内分泌治疗能够改善10年肿瘤特异性生存率。前瞻性RCT研究结果显示,辅助内分泌治疗能够显著提高pN1患者肿瘤特异性生存率及总生存率”。即刻辅助内分泌治疗较延迟内分泌治疗能够显著改善pN1患者总生存率 。
2)辅助放疗的适应证:根治性前列腺切除术后具有pT3-4、淋巴结转移、切缘阳性等病理特征者术后有较高的生化复发、临床进展风险和肿瘤特异性死亡率。推荐控尿恢复后接受辅助放疗,淋巴结阳性者术后同时即刻辅助内分泌治疗。
根治性前列腺切除术后的随访意义在于及时评估疗效及预后,帮助患者更好应对病情的变化;应根据肿瘤危险程度分层、术后病理特征及辅助治疗方案制定个体化的随访策略。理想的RP后4~8周PSA应降至测不出水平,目前大部分研究仍以0.1ng/ml作为阈值;若PSA无法降至0.1ng/ml以下考虑可能的原因为肿瘤局部残留、术前存在肿瘤转移及残留良性前列腺组织等,需对患者进行重新评估并选择相应治疗方案,具体可参阅治愈性治疗后前列腺癌复发的诊断与治疗相关内容。
PSA水平和DRE为常规随访项目。
同时,建议对前列腺根治性切除术后的功能学预后及生活质量进行随访。
放射治疗又称放疗,是一种运用高能射线或放射性粒子杀伤肿瘤细胞的治疗手段,主要包括外放射治疗(EBRT)和近距离放射治疗(brachytherapy)。根治性放射治疗与RP一样,是局限性或局部进展性前列腺癌的治愈性治疗方式。前瞻性随机对照临床研究发现两者治疗局限性前列腺癌患者的10年总生存率和肿瘤特异性生存无显著差异。对于局部进展性前列腺癌,放疗联合内分泌治疗的循证学证据级别略优于单纯手术治疗,前者在局部进展性前列腺癌患者中普遍可选,而后者仅适用于部分严格选择的患者。根治性放疗和根治性手术治疗后患者生活质量和长期并发症无显著差异,在短期并发症方面,根治性手术易发生尿失禁和勃起功能障碍,根治性放疗易发生膀胱激惹和肠道功能异常。
(1)适应证:低危和中危局限性前列腺癌患者可选择根治性外放疗,高危局限性及局部进展性前列腺癌患者可选择根治性外放疗联合内分泌治疗。
低危局限性前列腺癌患者可选择单纯近距离放射治疗-永久粒子植人治疗,其特殊适应证为:cT1bT2a,NO,MO;ISUP1级,穿刺阳性针数不超过50%或ISUP2级,穿刺阳性针数不超过33%;初始PSA值<10 ng/mL;前列腺体积小于50ml; IPSS评分小于12分且最大尿流率>15ml/s。中危局限性前列腺癌患者可选择永久粒子植入联合内分泌治疗,高危局限性前列腺癌患者可选择永久粒子植入治疗联合外放疗和内分泌治疗。
中危局限性前列腺癌患者可选择暂时性粒子插植治疗联合外放疗,高危局限性前列腺癌患者可考虑接受暂时性粒子插植治疗联合外放疗和内分泌治疗。
(2)禁忌证
1)绝对禁忌证:①一般情况及全身重要脏器功能差;②共济失调性毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia),此类患者对电离辐射极其敏感;③既往经尿道前列腺切除术(TURP)史,引起的前列腺腺体缺损很可能导致放射性粒子植入失败[05,是近距离放射治疗的绝对禁忌证,
2)相对禁忌证:①患者既往有下尿路症状(LUTS),尤其是尿路梗阻症状;②炎症性肠病;③多次盆腔放疗及手术史;④前列腺腺体大于60ml为近距离放射治疗的相对禁忌证。
根治性放疗治疗方式多样,具体治疗方式和放射剂量需根据患者的具体病情行个体化治疗选择,肿瘤的危险度分层是主要参考指标之一。
(1)外放射治疗
1)调强放疗(IMRT):既可以使高剂量区剂量分布的形状在三维方向上与靶区形状一致,又可以对射野内诸点的射线强度进行调整,使靶区内及表面的剂量处处相等;对肿瘤周边正常组织可做到剂量低有利于提高疗效、降低损伤。若结合影像引导放疗技术(IGRT),则治疗的精准度将会更高。在IMRT过程中,脏器的位移既关系到对肿瘤杀伤的效果,又涉及到治疗相关的并发症,而IGRT技术可以实时显示脏器的位移,并作相应修正,从而增加治疗的精准度。
2)立体定向放疗(SBRT):利用立体定向装置(CT、MRI和DSA等影像设备和三维重建技术),准确确定病变和邻近重要器官的位置和范围,利用三维治疗计划系统,确定X射线的方向,精确计算出一个优化分割病变和邻近重要器官的剂量分布计划。
3)三维适形放疗(3D-CRT):采用立体定向技术,在三维空间上照射野与肿瘤靶区形状一致,结果类似分次立体定向放疗。由于剂量、疗效和安全性等因素,3D-CRT在前列腺癌根治性放疗中的应用有限。
(2)近距离放射治疗
近距离放射治疗包括腔内照射、组织间照射等,是将放射源密封后直接放入人体的天然腔内或放人被治疗的组织内进行照射。前列腺癌近距离放射治疗包括暂时性粒子插植治疗和永久粒子植入治疗,后者较为常用。目前的临床证据显示,对于适合的患者,近距离放射治疗与外放疗的治疗效果相仿。
(3)质子治疗
理论上质子治疗相较于其他放疗治疗具有明显的优势,但在前列腺癌的治疗中,关于质子治疗的研究相对缺乏,仅有的少数研究也未发现质子治疗相比于传统外放疗可以给患者带来更好的生存获益或者生活质量。
因此,质子治疗暂时不作为局限性前列腺癌的常规治疗推荐。
外放射治疗常见急性期并发症包括尿频、尿急、夜尿增多、血尿、腹泻、下坠感、里急后重、便血、肛周皮肤糜烂等,一般放疗结束数周后上述症状基本消失,是可逆的病理变化。
外放射治疗迟发并发症最明显的是直肠出血,但严重影响生活、需外科治疗的直肠出血发生率不足1%。其他可能出现的并发症如出血性膀胱炎,一般经非手术治疗后改善。
与外放疗相似,近距离放射治疗并发症主要涉及尿路、直肠和勃起功能等方面。近距离放射治疗的短期并发症包括尿频、尿急、尿痛、夜尿增多等尿路刺激症状,排尿困难,大便次数增多及里急后重等直肠刺激症状,直肠炎(轻度便血、肠溃疡甚至前列腺直肠瘘)等。远期并发症以慢性尿潴留、尿道狭窄、尿失禁为常见。
多项临床研究证实,对中、高危局限性前列腺癌患者及局部进展性前列腺癌患者,根治性放疗联合ADT相比于单纯根治性放疗,显著提高患者的无复发生存期。EAU指南推荐中危患者可选择联合ADT治疗,对于高危及局部进展的患者推荐放疗联合ADT.目前推荐:中危患者联合短程ADT治疗,治疗时间4~6个月;高危及局部进展性患者联合长程ADT治疗,治疗时间2~3年。值得注意的是,联合使用ADT在提升疗效的同时,亦会增加药物相关不良反应的发生及严重程度。
随访目的包括评估前列腺癌治疗的效果和监测治疗的并发症等。随访项目包括临床随访、监测PSA水平、影像学检查(骨扫描、CT/MRI及PET-CT等)及影像学引导穿刺活检治疗相关并发症和生活质量的评估等。一般在治疗后2年内每3个月随访1次;2年后每6个月随访1次;5年后每年随访1次。如发现随访异常,必要时缩短随访间隔。
除前列腺癌根治术和根治性放射治疗,一些低侵袭性治疗也成为临床局限性前列腺癌的治疗选择,如前列腺冷冻消融(CSAP)、高能聚焦超声(HIFU)、不可逆电穿孔(IRE)、组织内肿瘤射频消融(RITA)、光动力治疗(PDT)等。近10年来,影像引导下靶向前列腺癌肿瘤区域的低侵袭性局灶治疗应用逐年增多。相较于前列腺癌根治术和根治性放射治疗,这些低侵袭性治疗方式对临床局限性前列腺癌的治疗效果还需要更多的临床研究以评估远期疗效和安全性。