肌层浸润性膀胱癌的治疗及随访

概述

• 对于可切除的肌层浸润性膀胱癌，新辅助化疗联合根治性膀胱切除术是目前治疗的金标准。

• 对于局部进展难以手术根治的肌层浸润性膀胱癌，以全身系统性治疗为主，同时联合局部治疗的治疗方法可以使患者最大获益。
• 对于转移性膀胱癌，全身系统性治疗联合最佳支持治疗有助于改善患者的生存和生活质量。

根治性膀胱切除术

新辅助化疗后行根治性膀胱切除(RadicalCystectomy，RC) $+$ 盆腔淋巴结清扫术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗，是提高患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法。该手术需要根据肿瘤的病理类型、分期、分级、肿瘤发生部位、有无累及邻近器官等情况，结合患者的全身状况进行选择。

1.根治性膀胱切除术

根治性膀胱切除术的基本手术指征为:

• 无远处转移、局部可切除的肌层浸润性膀胱癌$(T2-4a，N0-x，MO$);

• 高危的非肌层浸润性膀胱癌，包括:

  • ①复发或多发的$T1G3$(或高级别)肿瘤;
  • ②伴发$CIS$的$T1G3$(或高级别)肿瘤;
  • ③BCG治疗无效的肿瘤;
  • ④TUR和膀胱灌注治疗无法控制的广泛乳头状病变;
  • ⑤膀胱非尿路上皮癌;
  • ⑥尿路上皮癌伴不良组织学变异亚型。
  • 挽救性膀胱全切除术的指征包括:非手术治疗无效、保留膀胱治疗后肿瘤复发的肌层浸润性膀胱癌。

有以上指征者，推荐根治性膀胱切除术。如果不是新辅助化疗的需要，建议在确诊肌层浸润性膀胱癌后尽早(≤3个月内)接受手术治疗。

根治性膀胱切除术的手术范围:

经典的根治性膀胱切除术的手术范围包括:

• 膀胱及周围脂肪组织

• 输尿管远端并同时行盆腔淋巴结清扫术;

• 男性患者还应包括前列腺、精囊;

• 女性还应包括子宫、部分阴道前壁、附件”。

• 若肿瘤侵犯女性膀胱颈或者男性尿道前列腺部，或术中冷冻发现切缘阳性是术后肿瘤尿道复发的危险因素，若不采用新膀胱作为尿流改道方式，可考虑同时行全尿道切除。

  对于选择原位新膀胱作为尿流改道方式的患者，尽可能保留支配尿道的自主神经可以改善术后尿控对于性功能要求高的年龄较轻的男性患者，保留神经血管束可以使部分患者保留性功能。近年有研究显示保留前列腺、保留前列腺包膜或保留精囊腺除了可以改善尿控外，还可以进一步改善术后勃起功能。对于女性患者也有保留生殖器官且缩短手术时间的作用;对于选择原位新膀胱作为尿流改道方式的女性患者，保留子宫可以改善术后尿控，降低尿潴留的风险;绝经期前的女性如卵巢未受侵犯可以保留。尽管有研究显示这些保留功能的术式的肿瘤控制效果不劣于经典术式，但应该在技术成熟的条件下在器官局限性肿瘤患者中选择应用，特别是男性患者术前应认真评估以排除并发的前列腺癌和尿道肿瘤。保留功能的术式术中应以保证肿瘤根治效果为前提，术后需接受严密随访，患者的长期转归仍有待进一步证实

是否进行淋巴结清扫

淋巴结清扫不仅是一种治疗手段，而且为预后判断提供重要的信息，应与根治性膀胱切除术同期进行。

国外研究表明，肌层浸润性膀胱癌出现淋巴转移风险达24%以上，而且与肿瘤浸润深度相关($pT2a$9%~18%、$pT2b$ 22%~41%、$pT3$ 41%~50%$pT4$ 41%~63%)，即使是术后证实NMIBC的患者也有一定的淋巴转移风险(1%~10%)。

基于我国人群的研究同样证实类似的淋巴结转移特点。因此盆腔淋巴结清扫是根治性膀胱切除术的重要组成部分。

目前主流的淋巴结清扫术式有

• 标准淋巴清扫

  范围是

  • 髂总血管分叉处(近端)
  • 生殖股神经(外侧)
  • 旋髂静脉和Cloquet淋巴结(远端)
  • 髂内血管(后侧)，包括闭孔区淋巴结。

• 扩大淋巴结清扫:

  在标准淋巴结清扫的基础上向上扩展至主动脉分叉处:

  • 包括髂总血管
  • 腹主动脉远端
  • 下腔静脉周围淋巴脂肪组织，包括骶骨前淋巴结。

有学者提出上界至肠系膜下动脉水平的超护大淋巴清扫，但是淋巴清扫的合理范围目前尚无定论

近年的研究发现92%的膀胱淋巴引流位于输尿管跨越髂血管平面以下”。针对不同的淋巴清扫范围

• 对于大部分患者，推荐行标准盆腔淋巴清扫。

• 对于术前或术中怀疑淋巴结转移者应考虑扩大淋巴结清扫。

  淋巴结清扫范围可根据肿瘤范围、病理类型、浸润深度和患者情况决定。

  淋巴结清扫时应注意清除双侧清扫范围内的所有淋巴脂肪组织。由于淋巴结个数受患者个体差异、切除及送检方式、病理医师主观判断影响，因此不应以淋巴结个数作为判断淋巴清扫效果的指标，

根治性膀胱切除术的手术方式

目前根治性膀胱切除术的方式可以分为开放手术和腹腔镜手术两种。

与开放手术相比，常规腹腔镜手术对术者的操作技巧要求较高。目前腹腔镜手术的可行性、围术期治疗效果已经得到证实，一些远期的肿瘤控制效果报道也证实了腹腔镜手术的安全性。我国学者的研究显示高龄患者若身体情况允许，也可以接受腹腔镜手术。

根治性膀胱切除术的并发症和生存率

根治性膀胱切除术属于高风险的手术，围术期并发症可达28%~64%，围术期的死亡率为2.5%~2.7%，主要死亡原因有心血管并发症、败血症、肺塞、肝衰竭和大出血。

接受根治性膀胱切除术后患者的

• 5年总体生存率和无复发生存率分别为66%和68%。
• 10年总体生存率和无复发生存率分别为43%和60%。
• 器官局限性病变的患者5年和10年的总体生存率达68~74%和49~54%，肿瘤特异生存率可达79%和73%。
• 非器官局限性的患者5年和10年的总体生存率达30%~37%和22%~23%，肿瘤特异生存率可达37%和33%。
• 淋巴结阴性患者5年和10年总体生存率为57%~69%和41%~49%，肿瘤特异生存率为67%和62%。
• 淋巴结阳性患者5年和10年总体生存率为25%~35%和21%~34%，肿瘤特异生存率为31%和28%。

2.尿流改道术

尿流改道术尚无标准治疗方案，目前有多种方法可选。

尿流改道方式与术后并发症相关，尿流改道方式的选择需要根据患者的具体情况，如年龄、伴随疾病、术前肾功、预期寿命、盆腔手术及放疗史等，并结合患者的要求及术者经验慎重选择”。医师术前应与患者充分沟通，告知患者尿流改道的各种手术方式及其优、缺点，由患者决定尿流改道方式。保护肾功能、提高患者生活质量是治疗的最终目标。神经衰弱、精神病、预期寿命短、肝或肾功能严重受损的患者不宜采用复杂性尿流改道术。

目前主要有以下几种尿流改道术式。

原位新膀胱术(orthotopic neobladder)

原位新膀胱术由于患者不需要腹壁造口，保持了生活质量和自身形象，已逐渐被各大医疗中心作为根治性膀胱切除术后尿流改道的主要手术方式之一。可用于男性和女性患者。

首选末段回肠去管化制作的回肠新膀胱，如Studer膀胱，M形回肠膀胱等。国内有报道去带乙状结肠新膀胱亦取得较好疗效，升结肠、盲肠、胃应用相对较少。也有报道顺蠕动双输入袢原位回肠新膀胱、改良U形新膀胱IUPU新膀胱等回肠原位新膀胱的构建术式，但目前随访时间较短，长期效果还有待观察。有经验的中心术后1年日间控尿率可达87%~96%，夜间控尿率可达72%~95%。

缺点是可能出现尿失禁和排尿困难，部分患者需要长期导尿或间歇性自我导尿。根据报道22%的患者术后出现各种并发症，远期并发症包括日间及夜间尿失禁(分别为8%~10%，20%~30%)、输尿管肠道吻合口窄(3%~18%)尿潴留(4%~12%)、代谢性疾病、维生素B,缺乏病等。保留神经血管束，前列腺，或子宫的膀胱切除方式可以改善术后尿控。另一缺点是存在尿道肿瘤复发的风险，尿道肿瘤复发率为1.5%~ 7%，如膀胱内存在多发原位癌或侵犯前列腺尿道则复发率高达35%。建议术前男性患者行尿道前列腺部可疑组织活检，女性行膀胱颈活检，或者术中行冷冻切片检查，术后应定期行尿道镜检和尿脱落细胞学检查

采用原位新膀胱作为尿流改道方式应满足以下条件:

• ①尿道完整无损和外括约肌功能良好;
• ②术中尿道切缘肿瘤阴性;
• ③肾功能良好者可保证电解质平衡及废物排泄;
• ④肠道无明显病变。

原位新膀胱术的禁忌症

• 术前膀胱尿道镜检查明确肿瘤侵犯尿道
• 膀胱多发原位癌
• 盆腔淋巴结转移
• 估计肿瘤不能根治、术后盆腔局部复发可能性大
• 高剂量术前放疗、复杂的尿道狭窄
• 生活不能自理者
• 女性患者肿瘤侵犯膀胱颈、阴道前壁亦为手术禁忌。
• 存在膈肌裂孔疝、腹壁疝、盆底肌松弛、子宫脱垂等影响腹压的病变时应慎重选择，必要时同时处理该病变。

回肠通道术(ilealconduit)

回肠通道术是一种经典的简单、安全、有效的不可控尿流改道的术式，是不可控尿流改道的首选术式，也是最常用的尿流改道方式之一。

其主要缺点是需腹壁造口、终身佩戴集尿袋。

术后早期并发症可达48%，包括

• 尿路感染
• 肾盂肾炎
• 输尿管回肠吻合口漏或狭窄。

主要远期并发症是

• 造口相关并发症(24%)、

• 上尿路的功能和形态学上的改变(30%)

  随着随访时间的增加并发症相应增加，5年并发症为45%，15年并发症达94%后组患者上尿路的改变和尿石形成发生率分别达50%和38%。有报道显示改良回肠通道术可减少输尿管回肠吻合口狭窄及造口相关并发症。

各种形式的肠道尿流改道中，回肠通道术的远期并发症要少于可控贮尿囊或原位新膀胱叨。伴有短肠综合征、小肠炎性疾病、回肠受到广泛射线照射的患者不适于此术式。对于无法采用回肠的患者，可采用结肠通道术(colonconduit)作为替代术式。横结肠通道术对于进行过盆腔放疗或输尿管过短的患者可选用。

输尿管皮肤造口术(cutaneous ureterostomy)

输尿管皮肤造口术是一种简单的术式，并发症发生率方面，输尿管皮肤造口术要明显低于回、结肠通道术。但是输尿管皮肤造口术后出现造口狭窄和逆行泌尿系感染的风险比回肠通道术高。

该术式仅建议用于预期寿命短、有远处转移、姑息性膀胱全切、肠道疾患无法利用肠管进行尿流改道或全身状态不能耐受手术的患者。

其他不常用或弃用的尿流改道方法

• 经皮可控尿流改道术

• 利用肛门控尿术式:利用肛门括约肌控制尿液的术式包括:

  • ①尿类合流术，如输尿管乙状结肠吻
  • ②尿粪分流术，如直肠膀胱术(直肠膀胱、结肠腹壁造口术)。

无论采用何种尿流改道方式，患者术后应定期复查，了解是否存在上尿路梗阻、感染及结石情况，及时治疗以保护肾功能。接受原位新膀胱手术的患者需要更密切的随访。

尿流改道术推荐意见

保留膀胱的综合治疗

对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术(RC),或不愿接受RC的MIBC患者，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。 鉴于肌层浸润性膀胱癌较高的淋巴结和远处转移比例，考虑施行保留膀胱治疗的患者需经过仔细选择，对肿瘤性质、浸润深度进行综合评估，选择适当的保留膀胱手术方式，并辅以化学治疗和放射治疗且术后需进行密切随访。必要时行挽救性膀胱切除术。

在选择保留膀胱时，良好的随访依从性也是重要的决定因素。 肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的手术方式有两种：

• 经尿道最大限度膀胱肿瘤切除术(complete TURBT， cTURBT)

  cTURBT指对可见膀胱肿瘤的彻底切除。对于T2期患者，初次TURBT术后行二次TURBT并结合综合治疗(辅助化疗与辅助放疗)有助于保留膀胱。

• 膀胱部分切除术

目前保留膀胱的治疗方法有以下几种：

• 单纯TURBT
• TURBT联合外照射放疗
• TURBT联合化疗
• TURBT联合放、化疗

多联综合治疗（MMT）MMT的目标是保留膀胱和生活质量，但不降低肿瘤控制效果。结合放疗的目的是取得对膀胱原发肿瘤和局部淋巴结的控制。加用系统化疗和其他放疗增强剂是为了提升放疗效力。以铂类为基础的化疗目标是治疗显微转移。

膀胱部分切除术联合化疗

膀胱部分切除术存在肿瘤种植的风险。对符合下述适应证的患者可考虑行膀胱部分切除术 $+$ 盆腔淋巴结清扫术:

• 肿瘤位于膀胱憩室内、输尿管开口周围或肿瘤位TURBT手术操作盲区
• 术前影像学检查提示膀胱肿瘤相关的上尿路积水以及盆腔淋巴结肿大，有严重尿道狭窄和无法承受截石位的患者。
• 手术应最大限度地切除肿瘤

总结：

对于肌层浸润性膀胱癌，新辅助化疗后行根治性膀胱切除(RadicalCystectomy，RC) $+$ 盆腔淋巴结清扫术是标准治疗，切除范围除了膀胱及周围组织外，男性患者需同时切除前列腺和精囊，女性患者需同时切除子宫、附件和部分阴道前壁。淋巴结清扫范围：首选标准清扫，对于怀疑有淋巴结转移的患者可以考虑扩大清扫。尿流改道术的选择：主要是原位新膀胱术和回肠通道术，输尿管皮肤造口术适用于年龄大、体质差、耐受力低、不能承受复杂手术的患者。不能耐受根治性膀胱切除术(RC),或不愿接受RC的MIBC患者，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。