非肌层浸润性膀胱癌的治疗及随访

危险程度分组

非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-imnvasive bladdercancer,NMIBC)

既往称为表浅性膀胱癌(superfcialbladder cancer )，占初发膀胱肿瘤的70%，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。（相关膀胱癌T分期标准如下）

Ta和T~1~ 分期虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著的不同，由于固有层内血管和淋巴管丰富，T~1~ 期肿瘤较容易发生扩散P~1~ 。

影响NMIBC复发的危险因素有: 肿瘤数量(>8个)和复发频率>1次/年)

影响NMIBC进展的危险因素有：肿瘤的分期(T1)、分级(G3或高级别尿路上皮癌)和存在CIS

根据复发风险及预后的不同，NMIBC可分为以下四组。

手术治疗策略

对于临床诊断的NMIBC(包括Ta、T1、原位癌)通常依据前述肿瘤复发和进展风险分层来选择手术方式、术后灌注和随访策略。

经尿道膀胱肿瘤切除术经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT )

是非肌层浸润性膀胱癌重要的诊断方法和治疗手段。通过手术对内镜可见所有膀胱肿瘤行深达肌层切除可进行病理诊断、制订灌注治疗方案及随访策略。

• 对于1cm以内的肿瘤，可将其与基底部分膀胱壁司时切除进行病理学诊断;
• 对于较大肿瘤，选择分块切除直至露出正常的膀胱壁肌层;送检标本要求包含膀胱肌层成分，并减少烧灼造成的标本破坏。

NMIBC的二次电切

首次TURBT的肿瘤残留率为4%~78%，与肿瘤分期和数目相关;

• pT1期膀胱癌二次电切患者的5年疾病进展率为6.5%，明显优于单次电切(23.5%)6。
• 另一项回顾性研究对高级别T1期肿瘤行二次电切后随访10年，无病生存率为69.7%，而单次电切为49.6%7

二次电切的适应证如下:

• ①首次TURBT不充分;

• ②首次电切标本中没有肌层组织(除外低级别/G1 Ta期肿瘤和原位癌);

• ③T1期肿瘤。

  另外，中国膀胱癌联盟专家共识中指出G3(高级别)肿瘤也可做为二次电切适应证。

  关于二次电切的手术时机和方案，推荐术后2~6周实施，对原肿瘤部位再次切除，深度需达深肌层。

经尿道膀胱肿瘤整块切除手术

运用膀胱肿瘤整块切除能获取较多的逼尿肌组织从而提高病理标本质量，其安全性和肿瘤学预后与TURBT术相当中9由于激光气化效果好、凝固层薄、能对组织精确切割、无闭孔神经反射、出血和膀胱穿孔并发症发生率低，近年来在膀胱肿瘤整块切除术中得到了广泛的应用。但均缺乏远期疗效及高级别证据。

膀胱部分切除术

可选择应用于憩室内膀胱癌患者，降低因电切造成的膀胱穿孔风险。对于高级别T1期肿瘤，建议同时行淋巴结清扫术以及术后膀胱免疫灌注或全身辅助化疗。

膀胱腔内辅助灌注治疗

1.膀胱灌注化疗

(1)灌注时机及方案

1)术后即刻膀胱灌注化疗:

TURBT术后即刻膀胱灌注化疗能显著降低非肌层浸润性膀胱癌的复发率，其原理是术后即刻灌注化疗能够杀灭术中播散的肿瘤细胞和创面残留的肿瘤细胞。应在术后24小时内尽早完成膀胱灌注化疗。

• 术后即刻灌注使患者的5年复发率降低35%，但是不能降低肿瘤进展风险和死亡风险。

• 当存在TURBT术中膀胱穿孔或术后严重肉眼血尿时，不建议术后即刻膀胱灌注化疗

• 低危非肌层浸润性膀胱癌术后即刻灌注化疗后复发概率很低，不推荐维持膀胱灌注化疗
• 中危高危非肌层浸润性膀胱癌则需要后续膀胱灌注化疗或免疫治疗。

2)术后早期和维持膀胱灌注化疗:

中危和高危非肌层浸润性膀胱癌在术后即刻膀胱灌注化疗后，均应当接受后续灌注治疗，以降低肿瘤复发率。

中危非肌层浸润性膀胱癌推荐术后维持膀胱灌注化疗，也可选择BCG灌注免疫治疗;

高危非肌层浸润性膀胱癌建议术后BCG灌注免疫治疗，也可选择术后维持膀胱灌注化疗。

目前不推荐持续1年以上的膀胱灌注化疗。建议灌注方案应包括:早期灌注(诱导灌注):术后4-8周，每周1次膀胱灌注;之后维持灌注:每月1次，维持6~12个月。

(2)灌注药物的选择:

• 常用灌注化疗药物：包括吡柔比星(常用剂量为每次30-50mg)、表柔比星(常用剂量为每次50-80mg)、多柔比星(常用剂量为每次30~50mg)、羟喜树碱(常用剂量为每次10~20mg)、丝裂霉素(常用剂量为每次20~60mg)、吉西他滨(常用剂量为每次1000mg)。

• 膀胱灌注化疗的效果与尿液pH、化疗药物作用时间、化疗药物剂量和化疗药物浓度相关，其中化疗药物浓度比化疗药物作用时间更为重要。化疗药物应通过导尿管注人膀胱，并保留0.5~2小时。膀胱灌注前应避免大量饮水，灌注时根据药物说明选择合适的溶剂。

• 不良反应主要是化学性膀胱炎，表现为膀胱刺激症状和血尿，症状严重程度与灌注剂量和频率相关，若在灌注期间出现灌注药物引起的严重膀胱刺激症状，应延迟或停止灌注以避免继发性膀胱挛缩，多数不良反应在停止灌注后可自行改善。

2.膀胱灌注免疫治疗

辅助膀胱内灌注免疫治疗:

非肌层浸润性膀胱癌行肿瘤局部切除后，需要通过膀胱内灌注免疫制剂诱导机体局部免疫反应，以达到预防膀胱肿瘤复发控制肿瘤进展的目的”。

主要使用的药物是卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG),也有使用铜绿假单胞菌、A群链球菌、红色诺卡菌制剂等生物制剂的临床实验正在开展”。BCG膀胱灌注治疗膀胱肿瘤的确切作用机制尚不清楚。

目前认为，BCG对膀胱癌的治疗作用是通过直接杀伤肿瘤细胞;或诱导体内非特异性免疫反应，引起Th1细胞介导的免疫应答，从而间接发挥抗肿瘤作用。

BCG膀胱灌注治疗的适应证: BCG膀胱灌注治疗的适应证为中高危非肌层浸润性膀胱癌和膀胱原位癌。

• 对低危患者并不推荐BCG。
• 对中危患者，与各种化疗药物相比，BCG 在预防肿瘤复发方面的疗效最好，并且这种疗效具有持久性，而且可以延缓肿瘤进展,使用BCG灌注1年足以满足中危患者的需求。
• 对于高危患者，相比丝裂霉素，BCG灌注的复发风险率降低了32%;BCG维持治疗与丝裂霉素灌注相比，可使肿瘤进展率降低 27%。
• 对于膀胱原位癌(CIS)，使用BCG灌注治疗的完全缓解率达到72%~93%，明显高于膀胱灌注化疗(48%)，并明显降低肿瘤复发率和肿瘤进展率因此CIS术后治疗推荐BCG灌注治疗。
• 对于CIS没有证据显示BCG加化疗灌注效果优于BCG单独灌注。

BCG膀胱灌注的禁忌证:BCG膀胱灌注的禁忌证包括：

• 有症状的泌尿系感染;
• 活动性结核患者:
• 膀胱手术后2周内;
• 有肉眼血尿;
• 免疫缺陷或损害者(如艾滋病患者、正使用免疫抑制剂或放射治疗者):
• 对 BCG过敏者(有可能引起强烈过敏反应)。
• 在有症状的泌尿系感染的情况下使用BCG可导致BCG脓毒血症:但是无症状细菌尿不会增加BCG的毒性或不良反应，也不会影响患者的复发率，甚至BCG灌注对于无症状菌尿本身还有治疗作用“。
• 免疫功能受损患者使用BCG虽然安全性尚可，但因存在免疫抑制，对BCG产生反应的可能性低，因此不推荐使用6

| NMIBC腔内辅助治疗推荐意见 | 推荐等级 | | ———————————————————— | ——– | | 对低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，术后可只进行单剂即刻膀胱灌注化疗 | 推荐 | | 对中、高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，术后单剂即刻膀胱灌注化疗后,应进行后续化疗药物或BCG维持灌注治疗 | 强烈推荐 | | 对高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，首选BCG膀胱灌注治疗(至少维持1年) | 强烈推荐 |

随访

在非肌层浸润性膀胱癌的随访中，膀胱镜检查目前仍然是金标准，检查过程中一旦发现异常应该行活检及病理检查。

• 超声学、CUT、尿脱落细胞学、尿膀胱癌标志物(如尿液FISH检查等)等检查也有一定的价值，但均不能完全代替膀胱镜检查的地位和作用
• 推荐所有非肌层浸润性膀胱癌患者在术后3个月时进行第一次膀胱镜检查，但如果存在手术切除不完全、肿瘤发展迅速可适当提前。
• 另外针对CIS的膀胱镜复查可以随机多处活检以观察治疗后的效果，以后的随访根据膀胱癌复发和进展的危险程度决定。
• 高危患者推荐前2年每3个月行1次膀胱镜检查，第3年开始每6个月1次，第5年开始每年1次直到终身;
• 低危患者如第一次膀胱镜检查阴性，建议术后1年时行第二次膀胱镜检查，之后每年1次直到第5年;
• 中危患者随访方案介于两者之间，依据患者个体预后因素和一般情况决定。随访过程中，一旦出现复发，治疗后的随访方案按上述方案重新开始。